噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物专利检索-代谢性疾病病理专利检索查询-专利查询网 (2024)

噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合

物

技术领域

[0001] 本发明涉及药学领域，具体而言，本发明涉及新的噻吩并嘧啶衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。

[0002] 本发明化合物是全新的，在细胞凋亡和癌学领域中具有非常有价值的药理学特性。

背景技术

[0003] 细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种对胚胎发育和组织内稳态平衡的维持具有决定性作用的生理学过程。

[0004] 凋亡型细胞死亡涉及形态学改变，例如细胞核的缩合、DNA断裂，还涉及生物化学现象，例如胱天蛋白酶的活化，所述胱天蛋白酶导致细胞的关键结构组分的损害，从而诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的，涉及多种细胞内信号传导通路的活化或抑制(Cory S.等人,Nature Review Cancer,2002,2,647－656)。

[0005] 细胞凋亡的失调与某些病理学有关。细胞凋亡的增加与神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的实现中的缺陷在癌症的发展及其化学抵抗中、在自身免疫性疾病、炎性疾病和病毒感染中发挥重要作用。因此，细胞凋亡的缺失是癌症的表型特征之一(Hanahan D.等人,Cell 2000,100,57－70)。

[0006] Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白与许多病理学相关。Bcl-2家族蛋白的参与在多种类型的癌症中被描述，例如结肠直肠癌、乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓性白血病、胰腺癌等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白的过表达与肿瘤的发生、对化疗的抗性和癌症患者的临床预后有关。值得注意的是，抗细胞凋亡Bcl-2家族成员之一－Mcl-1在各种类型的癌症均过度表达(Beroukhim R.等人,Nature 2012,899－905)。因此，对抑制Bcl-2家族蛋白的抗细胞凋亡活性的化合物存在治疗需求。

发明内容

[0007] 本发明的化合物除了是全新的以外，还具有促细胞凋亡(pro-apoptotic)性质，从而使得能将它们用于与细胞凋亡缺陷有关的病状中，例如用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。

[0008] 更具体地讲，本发明涉及式(I)的化合物：

[0009]

[0010] 其中：

[0011] A代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、氰基、-NR10R10’、-Cy6或卤素原子，

[0012] R1、R2、R3、R4和R5彼此互相独立代表氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-(C0-C6)烷基-NR8R8’、-O-Cy1、-(C0-C6)烷基-Cy1、-(C2-C6)链烯基-Cy1、-(C2-C6)炔基-Cy1、-O-(C1-C6)烷基-R9、-C(O)-OR8、-O-C(O)-R8、-C(O)-NR8R8’、-NR8-C(O)-R8’、-NR8-C(O)-OR8’、-(C1-C6)烷基-NR8-C(O)-R8’、-SO2-NR8R8’、-SO2-(C1-C6)烷基，

[0013] 或者当基团对(R1,R2)、(R2,R3)、(R1,R3)、(R4,R5)之一的取代基连接到两个相邻碳原子上时，其与携有它们的碳原子一起形成5－7员的芳族或非芳族环，其可以含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述环可以被选自下列的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、-NR10R10’、-(C0-C6)烷基-Cy1或氧代，

[0014] X代表碳或氮原子，

[0015] R6代表氢、直链或支链(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，

[0016] R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy3、-(C1-C6)烷基-Cy3、-(C2-C6)链烯基-Cy3、-(C2-C6)炔基-Cy3、-Cy3-Cy4、-(C2-C6)炔基-O-Cy3、-Cy3-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-Cy4、卤素原子、氰基、-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’，

[0017] R8和R8’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或-(C0-C6)烷基-Cy1，[0018] 或者(R8,R8’)与携有它们的氮原子一起形成5－7员的芳族或非芳族环，除了氮原子外其可以含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述氮可以被由氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基所代表的基团取代，应当理解的是，可能的取代基的一或多个碳原子可以是氘化的，

[0019] R9代 表 -Cy 1、-Cy1-(C0-C6) 烷 基 -Cy2、-Cy1-(C0-C6) 烷 基 -O-(C0-C6)烷基-Cy2、-Cy1-(C0-C6)烷基-NR8-(C0-C6)烷基-Cy2、-Cy1-Cy2-O-(C0-C6)烷基-Cy5、-C(O)-NR8R8’、-NR8R8’、-OR8、-NR8-C(O)-R8’、-O-(C1-C6)烷基-OR8、-SO2-R8、-C(O)-OR8、-NH-C(O)-NH-R8，[0020] R10、R10’、R11和R11’彼此互相独立代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，

[0021] R12代表氢或羟基，

[0022] Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5和Cy6彼此互相独立，代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，[0023] n为等于0或1的整数，

[0024] 应当理解的是：

[0025] －“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，

[0026] －“杂芳基”是指由5－10个环成员组成的任何单-或双-环基团，其包含至少一个芳族部分并且含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，

[0027] －“环烷基”是指含有3－10个环成员的任何单-或双-环非芳族碳环基团，[0028] ＝“杂环烷基”是指含有3－10个环成员并且含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子的任何单非芳族碳环基团或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连或螺环环系，[0029] 对于上面所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言，有可能被1－4个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或适当的话为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解的是R’和R”彼此互相独立代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，应当理解的是前述可能的取代基的一或多个碳原子可以是氘化的，

[0030] 它们的对映异构体、非对映体和阻转异构体及其与可药用的酸或碱的加成盐。

[0031] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I-a)化合物：

[0032]

[0033] 其中：

[0034] A代表直链或支链(C1-C6)烷基或卤素原子，

[0035] R1、R2、R3、R4和R5彼此互相独立代表氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-(C0-C6)烷基-NR8R8’、-O-Cy1、-(C0-C6)烷基-Cy1、-(C2-C6)链烯基-Cy1、-(C2-C6)炔基-Cy1、-O-(C1-C6)烷基-R9、-C(O)-OR8、-O-C(O)-R8、-C(O)-NR8R8’、-NR8-C(O)-R8’、-NR8-C(O)-OR8’、-(C1-C6)烷基-NR8-C(O)-R8’、-SO2-NR8R8’、-SO2-(C1-C6)烷基，

[0036] 或者当基团对(R1,R2)、(R2,R3)、(R1,R3)、(R4,R5)之一的取代基连接到两个相邻碳原子上时，其与携有它们的碳原子一起形成5－7员的芳族或非芳族环，其可以含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述环可以被选自下列的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、-NR10R10’、-(C0-C6)烷基-Cy1或氧代，

[0037] X代表碳或氮原子，

[0038] R6代表氢、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，

[0039] R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支 链 (C2-C6) 炔 基、-Cy3、-(C1-C6) 烷 基 -Cy3、-(C2-C6) 链 烯 基 -Cy3、-(C2-C6)炔基-Cy3、-Cy3-Cy4、-Cy3-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-Cy4、卤素原子、氰基、-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’，

[0040] R8和R8’彼此互相独立代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或-(C0-C6)烷基-Cy1，[0041] 或者(R8,R8’)与携有它们的氮原子一起形成5－7员的芳族或非芳族环，除了氮原子外其可以含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述氮可以被由氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基所代表的基团取代，

[0042] R9代 表 -Cy 1、-Cy1-(C0-C6) 烷 基 -Cy2、-Cy1-(C0-C6) 烷 基 -O-(C0-C6)烷基 -Cy2、-Cy1-(C0-C6) 烷 基 -NR8-(C0-C6) 烷 基 -Cy2、-C(O)-NR8R8’、-NR8R8’、-NR8-C(O)R8’、-OR8、O-(C1-C6)烷基-OR8、-SO2-R8、-C(O)-OR8、-NH-C(O)-NH-R8，

[0043] R10、R10’、R11和R11’彼此互相独立代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，

[0044] R12代表氢或羟基，

[0045] Cy1、Cy2、Cy3和Cy4彼此互相独立，代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，[0046] 应当理解的是：

[0047] －“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，

[0048] －“杂芳基”是指由5－10个环成员组成的任何单环基团或双环基团，其包含至少一个芳族部分并且含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，

[0049] －“环烷基”是指含有3－10个环成员的任何单非芳族碳环基团或双环非芳族碳环基团，

[0050] －“杂环烷基”是指含有3－10个环成员并且含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子的任何单非芳族碳环基团或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合的、桥连或螺环环系，[0051] 对于上面所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言，有可能被1－4个选自下列的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或适当的话为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解的是R’和R”彼此互相独立代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，

[0052] 它们的对映异构体、非对映体和阻转异构体及其与可药用的酸或碱的加成盐。

[0054] 在可药用的碱中，可以非限制性地提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

[0055] 优选至少一个选自R1、R2和R3的基团不代表氢原子。

[0056] 更具体地讲，优选的式(I)化合物为其中n为等于1的整数的化合物。

[0057] 在本发明的另一个实施方案中，有益的可能性包括式(I-b)化合物：

[0058]

[0059] 其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和X如式(I)所定义。

[0060] 在优选的本发明化合物中，A代表直链或支链(C1-C6)烷基或卤素原子。更优选A代表甲基、乙基、溴原子或氯原子。

[0061] 阻转异构体为围绕一个单键旋转受阻而产生的立体异构体，其中由于空间应变或其它原因而产生的能量差导致旋转阻碍，当阻碍大到一定程度时足以使得能够分离单一构象异构体。对于本发明化合物而言，阻转异构体如下所示：

[0062]

[0063] 当X代表碳原子时，优选的阻转异构体为(5Sa)。当X代表氮原子时，优选的阻转异构体为(5Ra)。

[0064] 优选X代表碳原子。

[0065] 优选R12代表氢原子。

[0066] 在本发明的优选实施方案中，

[0067] 代表

[0068] 其中A、R8和R8’如式(I)所定义。

[0069] 在优选的本发明化合物中，

[0070] 代表

[0071] 其中R8和R8’如式(I)所定义。

[0072] 在本发明的另一个实施方案中，R4代表任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基或-O-(C1-C6)烷基-R9基团。有利地，R4代表2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基或-O-(C1-C6)烷基-R9基团。

[0073] R5优选代表氢原子。

[0074] 在优选的本发明化合物中，

[0075] 代表

[0076] 其中R9如式(I)所定义。

[0077] 在本发明的另一个实施方案中，有益的可能性包括式(I-c)化合物：

[0078]

[0079] 其中R4、R6、R7、R8、R8’、R12和A如式(I)所定义。

[0080] 优选R6代表氢、任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基。优选的R6基团如下：氢；甲基；乙基；2-甲氧基乙基；2,2,2-三氟乙基；叔-丁基羰基氧基甲基；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基；2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基；
2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。更优选R6代表氢。

[0081] 在优选的本发明化合物中，R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。有利地，R7代表直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。更优选R7代表丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在更优选的实施方案中，R7代表4-(苄基氧基)苯基、4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基、4-苯基丁-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃-2-基。更加优选R7代表4-氟苯基。

[0082] 在优选的本发明化合物中，R8和R8’彼此互相独立代表直链或支链(C1-C6)烷基，或者(R8,R8’)与携有它们的氮原子一起形成5－7员的非芳族环，除了氮原子外其可以含有1－3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述氮可以被由氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基所代表的基团取代。更优选R8和R8’代表甲基，或者(R8,R8’)一起形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基。在一个更优选的实施方案中，(R8,R8’)一起形成4-甲基-哌嗪基。在另一个更优选的实施方案中，R8和R8’代表甲基。

[0083] 优选，R9代表-Cy1、-Cy1-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-Cy2或-Cy1-(C0-C6)烷基-Cy2。更优选，R9代表-Cy1、-Cy1-O-CH2-Cy2或-Cy1-Cy2。

[0084] Cy1优选代表杂芳基，尤其是代表嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。更优选Cy1代表嘧啶-4-基、吡唑-5-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基或吡啶-4-基。在优选的本发明化合物中，Cy1代表嘧啶-4-基。

[0085] 在本发明的另一个实施方案中，Cy1代表杂芳基，其被任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基取代；-NR’R”基团或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，应当理解的是R’和R”彼此互相独立代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基。

[0086] Cy2优选代表苯基、吡啶基、吡唑基、吗啉基、呋喃基或环丙基。更优选Cy2代表苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吗啉-4-基、呋喃-2-基或环丙基。在优选的本发明化合物中，Cy2代表苯基。

[0087] 优选的其它本发明化合物是那些其中R9代表-Cy1-Cy2的化合物，其中Cy1代表嘧啶基，Cy2代表苯基、吡啶基、吡唑基、吗啉基、呋喃基或环丙基。更加优选的是：

[0088] R9代表

[0089] 其中R13和R14彼此互相独立代表氢、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或卤素原子。优选R13和R14基团如下：氢；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；异丙氧基；甲氧基乙氧基；氟；羟基；三氟甲基。有利地，R14代表氢，R13位于苯基的邻位。

[0090] 可以述及的优选的本发明化合物如下：

[0091] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸，

[0092] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯
基]丙酸，

[0093] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧
基)苯基]丙酸，

[0094] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯
基]丙酸，

[0095] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡
唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸，

[0096] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡
唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0097] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )乙 氧 基 ] 苯 基 }-6-(5- 氟 呋 喃 -2- 基 ) 噻 吩 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 ] 氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0098] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)
吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0099] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)
甲氧基]苯基}丙酸，

[0100] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基氧基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0101] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-2-基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0102] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0103] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(环丙基甲氧基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0104] (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0105] (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0106] (2R)-3-{2-[(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0107] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )乙 氧 基 ] 苯 基 }-6-(5- 氟 呋 喃 -2- 基 ) 噻 吩 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 ] 氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯，

[0108] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-环丙基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸，

[0109] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-2-基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0110] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙基嘧啶-4-基)甲
氧基]苯基}丙酸，

[0111] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0112] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟
乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0113] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0114] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0115] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0116] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸，

[0117] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙氧基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0118] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0119] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-吡唑-1-基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0120] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸，

[0121] (2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0122] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0123] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0124] (2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H-1,2,3- 三 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0125] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0126] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0127] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0128] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基乙基)氨
基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸，

[0129] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0130] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟
乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0131] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-4-[2-(二 甲 基氨 基)乙 氧 基]-2-甲 基 苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0132] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0133] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0134] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0135] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0136] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡
啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0137] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲氧基甲基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0138] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡
啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0139] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-4-[2-(二 甲 基氨 基)乙 氧 基]-2-甲 基 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0140] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-4-[2-(二 甲 基氨 基)乙 氧 基]-2-甲 基 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0141] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟
乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0142] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯，

[0143] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯，

[0144] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,2,2-三氟乙酯，

[0145] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸丙-2-基酯，

[0146] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙酯，

[0147] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-4-[2-(二 甲 基氨 基)乙 氧 基]-2-甲 基 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯，

[0148] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-3-基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0149] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(乙氧基甲基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0150] (2R)-3-{2-[(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0151] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0152] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸，

[0153] (2R)-3-{2-[(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0154] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羟基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0155] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(丙-2-基氧基)
苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸，

[0156] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧
基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸，

[0157] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0158] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-甲氧基-2-(三氟
甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸，

[0159] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡
啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0160] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲氧基-2-甲基
吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0161] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0162] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-溴-3-氯代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0163] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-二氯代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0164] (2R)-3-{2-[(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸，

[0165] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-4-[2-(二 甲 基氨 基)乙 氧 基]-2-甲 基 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0166] (2R)-2-[(6-[4-(苄基氧基)苯基]-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0167] (2R)-2-[((5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基)乙 氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0168] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲
氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，

[0169] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲酯，

[0170] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙酯，

[0171] (2R)-3-{2-[(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[5(5Sa)-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基}丙酸乙酯，

[0172] {[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯，

[0173] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，

[0174] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯，

[0175] (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。

[0176] 本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法特征在于采用式(II-a)化合物作为原料：

[0177]

[0178] 其中R7如式(I)所定义，

[0179] 使得式(II-a)化合物与式(III)化合物偶合：

[0180]

[0181] 其中R4、R5、R12和n如式(I)所定义，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，

[0182] 获得式(IV)化合物：

[0183]

[0184] 其中R4、R5、R7、R12和n如式(I)所定义，Alk如前文所定义，

[0185] 使得式(IV)化合物进一步与式(V)化合物偶合：

[0186]

[0187] 其中R1、R2、R3、X和A如式(I)所定义，RB1和RB2代表氢、直链或支链(C1-C6)烷基，或者RB1和RB2与携有它们的氧一起形成任选甲基化的环，

[0188] 获得式(VI)化合物：

[0189]

[0190] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X、A和n如式(I)所定义，Alk如前文所定义，[0191] 将式(VI)化合物的Alk-O-C(O)-酯官能团水解，获得羧酸，将其任选与式R6OH的醇反应，其中R6如式(I)所定义，

[0192] 获得式(I)化合物，其可以根据常规分离技术纯化，如果需要，可以将其转化为可药用的酸或碱的加成盐，也可以根据常规分离技术将其任选分离为其异构体，

[0193] 应当理解的是，在上述方法期间的任何适当的时候，根据合成需要，可以将原料或合成中间体的某些基团(羟基、氨基…)保护，随后脱保护并官能团化。

[0194] 在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物可以采用另一种方法获得，该方法特征在于采用式(II-b)化合物作为原料：

[0195]

[0196] 使得式(II-b)化合物转化为式(II-c)化合物：

[0197]

[0198] 使得式(II-c)化合物与式(V)化合物偶合：

[0199]

[0200] 其中R1、R2、R3、X和A如式(I)所定义，RB1和RB2代表氢、直链或支链(C1-C6)烷基，或者RB1和RB2与携有它们的氧一起形成任选甲基化的环，

[0201] 获得式(VII)化合物：

[0202]

[0203] 其中R1、R2、R3、A和X如式(I)所定义，

[0204] 在二异丙基氨化锂(强碱)存在下，将式(VII)化合物进一步经过I2的作用，得到式(VIII)化合物：

[0205]

[0206] 其中R1、R2、R3、A和X如式(I)所定义，

[0207] 使得式(VIII)化合物进一步与式(IX)化合物偶合：

[0208]

[0209] 其中R7如式(I)所定义，RB3和RB4代表氢、直链或支链(C1-C6)烷基，或者RB3和RB4与携有它们的氧一起形成任选甲基化的环，

[0210] 获得式(X)化合物：

[0211]

[0212] 其中R1、R2、R3、A、X和R7如式(I)所定义，

[0213] 使得式(X)化合物进一步与式(III)化合物偶合：

[0214]

[0215] 其中R4、R5、R12和n如式(I)所定义，Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，

[0216] 获得式(VI)化合物：

[0217]

[0218] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R12、X、A和n如式(I)所定义，Alk如前文所定义，[0219] 将式(VI)化合物的酯官能团水解，获得羧酸，将其任选与式R6OH的醇反应，其中R6如式(I)所定义，

[0220] 获得式(I)化合物，其可以根据常规分离技术纯化，如果需要，可以将其转化为可药用的酸或碱的加成盐，也可以根据常规分离技术将其任选分离为其异构体，

[0221] 应当理解的是，在上述方法期间的任何适当的时候，根据合成需要，可以将原料或合成中间体的某些基团(羟基、氨基…)保护，随后脱保护并官能团化。

[0222] 式(II-a)、(II-b)、(III)、(V)、(IX)化合物和R6OH的醇既可以获自商业，或者也可以由本领域技术人员采用文献中所述常规化学反应获得。

[0223] 本发明化合物的药理学研究显示其具有促细胞凋亡特性。在癌细胞中使得细胞凋亡过程恢复活动的能力在癌症以及免疫和自身免疫疾病的治疗中具有重要的治疗意义。

[0224] 更具体地讲，本发明化合物可以用于治疗对化疗或放疗具有抗性的癌症。

[0225] 在所面对的癌症治疗中，可以非限制性地提及的是对下列癌症的治疗：膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。

[0226] 本发明还涉及含有至少一种式(I)化合物以及一或多种可药用的赋形剂的药用组合物。

[0227] 在本发明的药物组合物中，可以更具体地提到的是适于口服、肠胃外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸道施用的那些组合物，尤其是片剂或糖锭剂(dragée)、舌下片、小药囊、扇形剂(paquet)、胶囊剂、舌含片(glossette)、锭剂(lozenge)、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用或可注射的安瓿。

[0228] 剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途经、治疗适应征或任意相关治疗的性质，剂量范围为0.01mg－1g/24小时，一次或分多次给药。

[0229] 此外，本发明还涉及式(I)的化合物与抗癌药的组合产品(association)，所述抗癌药选自基因毒物、有丝分裂抑制剂(mitotic poison)、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体，本发明还涉及包含该类组合的药物组合物以及它们在生产用于治疗癌症的药物中的用途。

[0230] 有利地，本发明涉及式(I)化合物与EGFR抑制剂的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0231] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与mTOR/PI3K抑制剂的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0232] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与MEK抑制剂的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0233] 优选本发明涉及式(I)化合物与HER2抑制剂的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0234] 有利地，本发明涉及式(I)化合物与RAF抑制剂的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0235] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与EGFR/HER2抑制剂的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0236] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与紫杉烷的组合产品，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0237] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或烷化剂的组合，还涉及包含此类组合的药用组合物。

[0238] 式(I)化合物与抗癌药的组合可以同时给药，或者按顺序给药。给药途径优选口服给药途径，相应的药用组合物可以使得活性成分立即释放或缓慢释放。此外，所述组合的化合物可以以两种不同的药用组合物的形式给药，每一种组合物含有活性成分中的一种，或者以单一药用组合物的形式给药，其中活性成分混合在一起。

[0239] 在癌症治疗中，本发明化合物也可以与放疗结合使用。

[0240] 最后，本发明的化合物可以与单克隆抗体或其片段连接，或者与可能与单克隆抗体有关的或无关的支架蛋白(scaffold protein)连接。

[0241] 应当理解，抗体片段为Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或双抗体的片段，其通常与由它们传降而来的抗体具有相同的结合特异性。根据本发明，本发明的抗体片段可以以抗体为原料通过下列方法获得：例如通过酶如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶的消化和/或通过化学还原裂解二硫键。在另一种方式中，本发明中所包含的抗体片段可以通过同样是本领域技术人员众所周知的基因重组技术获得，或者另外通过肽合成方法采用例如自动肽合成仪(例如Applied Biosystems公司提供的那些)获得。

[0242] 可能与单克隆抗体有关的或无关的支架蛋白应理解为是指含有或不含有免疫球蛋白折叠并且能够产生与单克隆抗体类似的结合能力的蛋白质。本领域技术人员了解如何选择蛋白支架。更具体地讲，已知的是，要被选择，这类支架应当具有如下几个特征(Skerra A.,J.mol.Recogn.,13,2000,167－187)：系统发生的良好的守恒性、具有众所周知的三维分子构造的强健结构(例如晶体学或NMR)、小尺寸、无翻译后修饰或仅有低程度的翻译后修饰、易于生产、表达和纯化。这类蛋白支架可以是但不限于选自以下的结构：纤连蛋白且优选第十纤连蛋白III型结构域(FNfn10)、脂质运载蛋白(lipocalin)、抗运载蛋白(anticalin)(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4):257-75)、源自葡萄球菌蛋白质A的结构域B的蛋白质Z、硫氧还蛋白A或具有重复结构域的任意蛋白质，例如“锚蛋白重复序列”(Kohl等人,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700－1705)、“犰狳重复序列(armadillo repeat)”、“富含亮氨酸的重复序列(leucine-rich repeat)”或“三十四肽重复序列(tetratricopeptide repeat)”。还可以提及的是源自毒素(例如蝎子、昆虫、植物或软体动物毒素)的支架衍生物或神经元氧化氮合酶(PIN)的蛋白质抑制剂。

[0243] 具体的实施方式

[0244] 下面的制备方法和实施例对本发明进行了举例说明，但是不以任何方式限制本发明。

[0245] 通用方法

[0246] 使用的所有试剂均获自商业，无需进一步纯化。无水溶剂获自商业，无需进一步干燥即可使用。

[0247] 快速色谱采用ISCO CombiFlash Rf 200i，配备预填充硅胶短柱( RfGold High Performance)。

[0248] 薄层色谱采用5×10cm板，采用Merck Type 60F254硅胶涂板。

[0249] 微波加热采用Anton Parr MonoWave或CEM 设备进行。

[0250] 除非特别说明，制备性HPLC纯化采用Armen Spot液相色谱系统，配备-1
10μM C18,250mm×50mm i.d.柱，流速118mL min ，UV二极管矩阵检测
(210–400nm)，采用25mM的NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱液。

[0251] 分析LC-MS：本发明化合物通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)在AgilentHP1200和Agilent 6140四极管LC/MS上定性，以正离子和负离子电喷雾离子化模式进行。
分子量扫描范围为100至1350。平行UV检测于210nm和254nm进行。样品为1mM的ACN
溶液或THF/H2O(1:1)溶液，5μL循环注射。LCMS分析在两台设备上进行，其中一台采用碱性洗脱液进行，另一台采用酸性洗脱液进行。

[0252] 碱性LCMS：Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm i.d.柱，温度23℃，流速1mL -1min ，采用5mM的碳酸氢铵(溶剂A)和乙腈(溶剂B)梯度洗脱，自100％溶剂A开始，100％溶剂B结束，经过多个/确定的时间。

[0253] 酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm i.d.柱，温度40℃，流-1速1mL min ，采用0.02％v/v的甲酸水溶液(溶剂A)和0.02％v/v的甲酸乙腈溶液(溶
剂B)梯度洗脱，自100％溶剂A开始，100％溶剂B结束，经过多个/确定的时间。

[0254] 1H-NMR测定采用Bruker Avance III 500MHz光谱仪和Bruker Avance III1
400MHz光谱仪进行，采用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂。H NMR数据为δ值的形式给出，表示为百万分之几(ppm)，采用溶剂残留峰(DMSO-d6为2.50ppm，CDCl3为7.26ppm)作为内标。
分裂模式指定为：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、brs(宽单峰)、dd(双双峰)、td(三双峰)、dt(双三重峰)、ddd(双双双峰)。

[0255] 气相色谱和低分辨质谱的组合在Agilent 6850气相色谱仪和Agilent5975C质谱+仪上进行，采用15m×0.25mm柱，0.25μm HP-5MS涂层，氦作为运载气体。离子源：EI，70eV，
230℃，四极管：150℃，接口：300℃。

[0256] HRMS在Shimadzu IT-TOF上测定，离子源温度200℃,ESI+/-，离子化电压：(+-)4.5kV。质谱分辨率min.10000。

[0257] 元素分析在Thermo Flash EA 1112元素分析仪上进行。

[0258] 缩写列表

[0259] 缩写 名称

[0260] 2-Me-THF 2-甲基-四氢呋喃

[0261] Ac 乙酰基

[0262] Ad 金刚烷基

[0263] AIBN 2-[(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮]-2-甲基-丙腈

[0264] AtaPhos 双(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)

[0265] CuTC 噻吩-2-甲酸铜(I)

[0266] DAST 二乙基氨基三氟化硫

[0267] dba 二苯亚甲基丙酮

[0268] DCM 二氯甲烷

[0269] Dess-Martin periodinane 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮

[0270] DIPA 二异丙基胺

[0271] DIPEA 二异丙基乙基胺

[0272] DME 1,2-二甲氧基乙烷

[0273] DMF 二甲基甲酰胺

[0274] dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

[0275] eq. 当量

[0276] Et 乙基

[0277] HMDS 六甲基二硅氮烷

[0278] iPr 异丙基

[0279] LDA 二异丙基氨化锂

[0280] Me 甲基

[0281] MeCN 乙腈

[0282] NBS N-溴代琥珀酰亚胺

[0283] nBu 正-丁基

[0284] NCS N-氯代琥珀酰亚胺

[0285] Ph 苯基

[0286] PyBOP 苯并三唑-1-基氧基(三吡咯烷-1-基)膦六氟磷酸盐

[0287] rt 室温

[0288] Selectfluor 1-氯代甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)

[0289] SPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯

[0290] TBAF 四丁基氟化铵

[0291] TBAOH 四丁基氢氧化铵

[0292] tBu 叔-丁基

[0293] tBuXPhos 2-二(叔-丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯

[0294] TEA 三乙胺

[0295] TFA 三氟乙酸

[0296] THF 四氢呋喃

[0297] TIPSCl 三异丙基甲硅烷基氯

[0298] 制备1a：5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0299] 步骤A：6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

[0300] 向配备机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的2L圆底烧瓶中加入433mL乙酸、13mL硫酸和87mL水的溶液。将该搅拌的溶液加热至60℃1h，向其中加入69.3g的3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.46mol)、51.9g过碘酸(0.23mol)和104g碘(0.41mol)。将获得的悬浮液冷却至室温，过滤，用乙酸和水(5:1)的混合物洗涤，然后用乙醚洗涤。将获得的米色结晶固体空气干燥。

[0301] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.57(brs,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H)。

[0302] 步骤B：4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0303] 向配备机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和CaCl2-管的1L圆底烧瓶中加入113mL磷酰氯和35mL N,N-二甲基苯胺(0.29mol)。在5分钟内向该混合物中分次加入75.54g6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.27mol)。将反应混合物于105℃搅拌1小时。将获得的悬浮液冷却至10℃，过滤并用己烷洗涤。将粗品产物加入冰水中，搅拌10分钟，过滤，用冷水、乙醚洗涤，空气干燥。获得米色结晶固体。

[0304] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(s,1H),7.98(s,1H)。

[0305] 步骤C：5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0306] 向配备机械搅拌器、温度计和通气孔的2L圆底烧瓶中加入600mL乙腈。加入84.9g4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.29mol)、50.9g NBS(0.29mol)和8.5mL四氟硼酸乙醚复合物。将反应混合物于室温下搅拌16小时。向混合物中分三次再加入22.9g(0.12mol)NBS。将悬浮液冷却至0℃并再搅拌1小时后，过滤沉淀物，用乙腈洗涤，空气干燥。获得为米色结晶固体的产物。

[0307] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.88(s,1H)。

[0308] 制备1b：4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0309] 步骤A：5,6-二碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

[0310] 向充分搅拌的61.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(396mmol)、92.4g过碘酸(405mmol)、1L乙酸、200mL水和6mL cc.硫酸的浆液中加入203g碘(799mmol)。将反应混合物加热至110℃并搅拌3小时。将悬浮液冷却至室温，然后加入940mL乙醚，于10℃再搅拌30分钟。过滤沉淀物，用乙醚和乙醇的2:1混合物(100mL)洗涤，最后用乙醚洗涤(3×250mL)并空气干燥，获得为棕褐色粉末的产物。

[0311] 步骤B：4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0312] 向充分搅拌的180g 5,6-二碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(445mmol)的2.5L磷酰氯浆液中加入64mL N,N-二甲基苯胺。将反应混合物加热至105℃并搅拌1.5小时。将获得的悬浮液冷却至室温，加入1.5L己烷，将其再搅拌20分钟。过滤沉淀物，用己烷(3×500mL)和水(3×100mL)洗涤，然后空气干燥，获得为灰色结晶固体的产物。

[0313] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.88(s,1H)。

[0314] 制备1c:4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0315] 将52.8g 4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1b)(125mmol)溶于t
400mL abs.THF，冷却至0℃。15分钟内加入100mL BuMgCl(200mmol,2M的乙醚液)。加入
50mL水，倒出溶液，减压浓缩。将粗品产物在乙腈和水(3:1)的混合物中超声处理，然后过滤收集。

[0316] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),8.45(s,1H)。

[0317] 制备1d:4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0318] 步骤A:6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

[0319] 将701g 2-氨基-5-乙基-噻吩-3-甲酸乙酯(3.52mol)和2200mL甲酰胺的混合物加热至200℃，蒸馏除去低沸点溶剂。2小时后再加入250mL甲酰胺，将混合物于相同的温度下再搅拌1小时，然后于室温下搅拌16小时。将获得的混合物倒入7.5L水中，过滤沉淀物，用1.5L甲苯和3L水洗涤，然后空气干燥，获得为棕色结晶固体的产物。

[0320] 步骤B：6-乙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

[0321] 将301g 6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮、847g碘、1040g硫酸银和1.7L乙醇的混合物于室温下搅拌3天。过滤获得的沉淀物，用乙醇洗涤(3×400mL)。采用下列方法自滤饼上洗脱产物：将滤饼与800mL N,N-二甲基甲酰胺一起于50℃搅拌1小时，然后过滤悬浮液。将该流程重复6次。将合并的有机层蒸发至干，获得为棕褐色结晶固体的产物。

[0322] 步骤C：4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0323] 将搅拌的880mL磷酰氯和102mL N,N-二甲基苯胺的混合物加热至95℃，于相同温度下快速加入220g 6-乙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.719mol)，然后再搅拌15分钟。将反应混合物冷却至80℃，倒入水(1L)、碎冰(2kg)和DCM(700mL)的搅拌混合物中。将获得的混合物再搅拌30分钟，同时将温度保持在20℃以下。分离相，无机层用DCM萃取(100mL)，有机层用水洗涤(100mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，获得为棕褐色结晶固体的产物。

[0324] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.79(s,1H),3.02(q,2H),1.39(t,3H)。

[0325] 制备1e：6-溴-4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0326] 步骤A：6-溴-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

[0327] 将60.1g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.395mol)、605mL乙酸和24mL溴(0.468mol)的混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物通过LCMS监测。再分三次加入溴(12mL,5mL,10mL)直到转化超过95％。过滤沉淀物，用乙酸(3×50mL)、乙醚(3×100mL)洗涤，然后空气干燥，获得为棕褐色粉末的产物。

[0328] 步骤B：6-溴-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮

[0329] 将1Lcc.硫酸用冰水浴冷却，15分钟内分次加入72.0g碘化钾(0.434mol)，然后10分钟内加入32.4g过碘酸钠(0.151mol)。将获得的混合物于室温下搅拌30分钟，30分钟内向该混合物中分次加入80.0g 6-溴-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.346mol)，同时保持内部温度在-21℃至-19℃之间。将反应混合物于-20℃搅拌1.5小时。向悬浮液中加入冰(3kg)，然后过滤沉淀物，用水洗涤(3×500mL)，最后用乙醚洗涤(3x200mL)，经空气干燥获得为棕褐色结晶固体的产物。

[0330] 步骤C：6-溴-4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0331] 向充分搅拌的116g 6-溴-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.324mol)的910mL磷酰氯浆液中加入41mL N,N-二甲基苯胺。将搅拌的反应混合物加热至100℃1.5小时。将获得的悬浮液冷却至室温，加入己烷(1100mL)，将其再搅拌20分钟。过滤沉淀物，用己烷(3×500mL)、水(3×100mL)和二异丙基醚(2×200mL)洗涤，最后经空气干燥，获得为暗绿色粉末的制备1e。

[0332] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H)

[0333] 制备2a:5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0334] 将75.08g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(200mmol)、53.63g 2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(240mmol)、130g碳酸t
铯(400mmol)、2.245g Pd(OAc)2(10mmol)和8.50g BuX-Phos(20mmol)置于2L烧瓶中。加入600mL THF和200mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌过夜。蒸发THF，然后通过过滤收集产物。将粗品产物在250mL乙腈中超声，再次过滤。然后制备2a在EtOH/THF(2:1)中结晶。

[0335] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.02(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,2H)。

[0336] 制备2b：5-溴-4-氯代-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0337] 将112.6g(300mmol)5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)、254.4g(1200mmol)2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、t
195.5g(600mmol)碳酸铯、3.36g(15mmol)Pd(OAc)2、12.74g(30mmol)BuX-Phos置于2L烧瓶中。加入1000mL THF和400mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌过夜。蒸发THF，然后通过过滤收集产物。将粗品产物溶于THF，然后加入硅藻土，减压蒸发挥发物。固体残留物经硅胶快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液。

[0338] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.55(t,1H),6.23(dd,1H)。

[0339] 制备2c：5-溴-4-氯代-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0340] 将112.6g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(300mmol)、93.14g 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(480mmol)、215.0g碳t
酸铯(660mmol)、3.367g Pd(OAc)2(15mmol)和12.74gBuX-Phos(20mmol)置于2L烧瓶中。
加入1000mL THF和300mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌7小时。蒸发THF，然后通过过滤收集产物。将粗品产物在250mL乙腈中超声，再次过滤。然后制备2c在EtOH/THF(2:1)中结晶。

[0341] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.96(s,1H),8.05(dd,1H),7.59(dd,1H),6.86(dd,1H)。

[0342] 制备2d:5-溴-4-氯代-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0343] 将33.29g 5-溴-4-氯代-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2c)(105.7mmol)和16.90g NCS(126.6mmol)置于1L烧瓶中。加入400mL THF和20mL TFA，于室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和的NaHCO3洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得制备2d。

[0344] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),7.52(d,1H),6.45(d,1H)。

[0345] 制备2e：5-溴-4-氯代-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0346] 将15.01g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(40mmol)、12.10g2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(44mmol)、
32.58g碳酸铯(100mmol)、1.463g Pd(dppf)Cl2(2mmol)置于1L烧瓶中。加入150mL THF和150mL水，然后于于70℃、氩气环境下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐水，采用2M HCl将pH调节至6，然后用DCM萃取。减压蒸发有机相中的挥发物，粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用庚烷/DCM作为洗脱液。

[0347] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.94(s,1H),7.42(dd,1H),7.36(dd,1H),7.24-7.20(m,1H),3.90(s,3H)。

[0348] 制备2f：4-氯代-5-碘-6-(丙-1-炔基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0349] 将42.24g 4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1b)(100mmol)、3.509g Pd(PPh3)2Cl(5mmol)和1.904g CuI(10mmol)溶于400mL DIPA中，然后向反应混合物中吹入丙炔，将其于室温下搅拌6小时。完全转化后，减压蒸发挥发物，粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液。

[0350] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),2.25(s,3H)。

[0351] 制备2g：5-溴-4-氯代-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0352] 将9.39g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(25mmol)、9.00g2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(37.5mmol)、
16.29g碳酸铯(50mmol)、912mg(1.25mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL THF和50mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌2小时。蒸发THF，然后将其用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[0353] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(s,1H),7.91(m,1H),7.71(m,1H),7.60(m,1H)。

[0354] 制备2h：5-溴-4-氯代-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0355] 将9.39g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(25mmol)、9.00g2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(37.5mmol)、
16.29g碳酸铯(50mmol)、912mg(1.25mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL THF和50mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌2小时。蒸发THF，然后将其采用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备2h。

[0356] C12H4BrClF2N2S的HRMS的计算值：359.8935，实测值：360.9013(m+H)。

[0357] 制备2i：5-溴-4-氯代-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

[0358] 将15.904g(42.4mmol)5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)、16.784g(63.5mmol)2-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂t
环戊烷、1.798g(4.2mmol)BuXPhos、473mg(2.1mmol)Pd(OAc)2和41.365g(127mmol)Cs2CO3溶于200mL THF和200mL H2O中。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步转化。将其用盐水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备2i。

[0359] MS：(M+H)＝385.0,387.0。

[0360] 除非另有说明，制备3aa至3br的大多数化合物可以采用下述通用方法3A、3B或3C获得。

[0361] 通用方法3A：

[0362] 步骤A：

[0363] 将1.0eq.(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(R))、2.0eq.适当的醇和2.0eq.三苯膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2.0eq.偶氮二甲酸二-叔丁基酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌。达到适当的转化后，减压除去挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液。

[0364] 步骤B：

[0365] 将获得的中间体溶于乙醇(0.5M的步骤A产物)，然后加入乙醇钠溶液(1.0M的乙醇溶液)(2－5mol％)。将获得的混合物于室温下搅拌。如果转化没有完全，则再加入另一份乙醇钠溶液。将混合物浓缩至其体积的一半，然后加入水和盐水，将其采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，然后将其通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液，或者采用其它指定的溶剂。

[0366] 通用方法3B：(Tetrahedron Lett.1994,35,5205－5208.)

[0367] 步骤A：

[0368] 于-78℃，向1.0eq.适当的甲醛和1.25eq.氯代乙酸乙酯的THF(1.0M，对于甲醛而言)的搅拌混合物中滴加1.25eq.二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1.0M的THF溶液)。加入完成后，将温度调节至室温。当反应物适当地转化为环氧乙烷时，混合物采用饱和的NH4Cl骤冷，分层，水层用Et2O萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。

[0369] 步骤B：

[0370] 将粗品环氧乙烷溶于THF或EtOAc(1.0M)，转移至氢化容器中，加入5mol％的Pd(OH)2中，将混合物于3－4.5bars氢气压下氢化。在转化率较低的情况下，向混合物中加入冰乙酸和Pd(OH)2，继续氢化。当适当的还原发生时，混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液(或者，采用其它指定的溶剂)。

[0371] 通用方法3C：

[0372] 步骤A：

[0373] 于室温下，向水/叔-丁醇(1:1,0.2M，对于肉桂酸酯衍生物而言)的搅拌混合物中加入1.0eq.甲磺酰胺、1g/mmol AD-mix-α和1.0eq.肉桂酸酯衍生物。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化，然后将混合物冷却至0-5℃，以小份量逐渐加入2.5eq.焦亚硫酸钠，然后于室温下继续搅拌30分钟。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。
合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM/甲醇作为洗脱液，获得适当的二羟基化合物。

[0374] 步骤B：

[0375] 将二羟基化合物的二氯甲烷/三氟乙酸酐(4:1,0.25M)溶液于室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，残留物溶于甲醇(～0.25M)，加入5mol％的Pd/C(10m/m％)，然后将其于室温下、氢气压环境下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，通过快速色谱纯化，采用己烷/氯仿作为洗脱液，或者采用其它指定的溶剂。

[0376] 制备3aa-(rac)：2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[0377] 步骤A：[2-(溴甲基)苯基]乙酸酯

[0378] 将60.07g 2-甲基苯基乙酸酯(400mmol)和106.8g NBS(600mmol)置于1L烧瓶中。加入500mL环己烷，然后在剧烈搅拌下，30分钟内加入3.284gAIBN(20mmol)。将混合物于80℃搅拌直到观察不到进一步的转化，然后冷却至室温。过滤沉淀物，用环己烷洗涤。将母液减压浓缩，粗品产物无需进一步纯化可以直接用于包装B。

[0379] 步骤B：2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[0380] 将23.10g无水LiCl(545mmol)和65.36g无 水ZnCl2(479.6mmol)置于 2L烧瓶，然后于160℃、0.1Hgmm干燥1小时。在氩气环境中冷却至室温后，加入26.49g镁屑(1090mmol)和1L无水预冷(0℃)THF。将获得的混合物浸入冰浴中，然后搅拌30min。

[0381] 100g[2-(溴甲基)苯基]乙酸酯-获自步骤A的粗品产物-(～436mmol)溶于120mL无水THF，15分钟内加至预冷的无机物中。试剂加入后，将获得的混合物搅拌45分钟，同时将温度保持在0－5℃。5分钟期间向混合物中加入64.82mL 2-氧代乙酸乙酯(654mmol,50％的甲苯溶液)，将获得的混合物再搅拌15分钟。

[0382] 过滤除去混合物中剩余的无机物，然后向滤液中加入500mL MeOH。将该混合物搅拌直到分子内乙酰基自酚氧迁移至烷基氧完成。向混合物中加入30mL乙酸，然后减压蒸发挥发物。向残留物中加入350mL水，将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。向残留物中加入100mL己烷，将其于0℃搅拌30分钟。形成的白色结晶通过过滤收集，用己烷洗涤，获得制备3aa-(rac)。

[0383] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.53(s,1H),7.06(t,1H),7.04(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),5.10(dd,1H),4.05(q,2H),3.06(dd,1H),2.94(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,
3H)。

[0384] 制备3aa-(S)：(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[0385] 和

[0386] 制备3aa-(R)：(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[0387] 制备3aa-(rac)的对映体通过手性色谱分离。柱：OD；洗脱液：庚烷/EtOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3aa-(S)(99.8％ee)，收集后洗脱下来的对映体，为制备3aa-(R)(99.9％ee)。

[0388] 制备3ab-(R)：(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0389] 步骤A:(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0390] 将103.3g(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(R))(409mmol)溶于280mL 3,4-二氢-2H-吡喃。加入300mg对-甲苯磺酸单水合物，将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用1L乙酸乙酯稀释，用200mL饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后用200mL水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将其通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱。

[0391] 步骤B：(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0392] 将137.57g(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(409mmol)溶于600mL乙醇，然后加入20mL乙醇钠溶液(1.0M的乙醇溶液)，将其搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物浓缩至其体积的一半，然后加入300mL水和300mL盐水，将其采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。保持原料的对映体纯度。

[0393] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：δ7.16(t,1H),7.13(d,1H),7.04(d,1H),6.87(t,1H),5.51/5.47(m,1H),4.27(m,1H),4.04/4.02(q,2H),3.73/3.56(m,2H),3.06/3.04/2.74/2.71(dd,2H),1.95/1.64(m,2H),1.79(m,2H),1.65/1.50(m,2H),1.12/1.10(t,3H)。

[0394] 制备3ab-(S)：(2S)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0395] 步骤A:(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0396] 将103.3g(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(S))(409mmol)溶于280mL 3,4-二氢-2H-吡喃。加入300mg对-甲苯磺酸单水合物，将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用1L乙酸乙酯稀释，用200mL饱和的NaHCO3溶液洗涤，再用200mL水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将其通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱。

[0397] 步骤B：(2S)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0398] 将137.57g(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(409mmol)溶于600mL乙醇，然后加入20mL乙醇钠溶液(1.0M的乙醇溶液)，将其搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物浓缩至其体积的一半，然后加入300mL水和300mL盐水，将其采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。保持原料的对映体纯度。

[0399] C16H22O5的HRMS的计算值：294.1467，实测值：317.1349和317.1343(m+Na)。

[0400] 制备3ac:(2R)-2-羟基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯

[0401] 采用通用方法3A和作为适当的醇的吡嗪-2-基甲醇，获得制备3ac。产物通过柱色谱纯化，采用DCM/甲醇洗脱。

[0402] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)：δ8.88(s,1H),8.64(dd,2H),7.22-7.16(m,2H),7.06(d,1H),6.89(t,1H),5.46(d,1H),5.27(dd,2H),4.29(dq,1H),4.00(q,2H),3.09(dd,1H),2.79(dd,1H),1.08(t,3H)。

[0403] 制备3ad:(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0404] 和

[0405] 制备3bi：(2S)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0406] 采用通用方法3B和作为适当甲醛的2-甲氧基-苯甲醛，获得外消旋形式的乳酸酯。

[0407] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.23(dt,1H),7.12(dd,1H),6.89-6.84(m,2H),5.26(dd,1H),4.14(dq,2H),3.24(dd,1H),3.03(dd,1H),2.04(s,3H),1.19(t,3H)。

[0408] 对映体通过手性色谱分离；柱：AD，洗脱液：2-PrOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3ad(99.8％ee)，收集先洗脱下来的对映体，为制备3bi(97.8％ee)。

[0409] 制备3ae：(2R)-2-羟基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0410] 采用通用方法3A和作为适当的醇的(4-甲氧基苯基)甲醇，获得制备3ae。

[0411] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.38(d,2H),7.21(dt,1H),7.15(dd,1H),6.92-6.88(m,4H),5.29(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),4.12(dq,2H),3.31(dd,1H),3.04(dd,1H),2.0
2(s,3H),1.16(t,3H)。

[0412] 制备3af：(2R)-2-羟基-3-[2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0413] 和

[0414] 制备3bj:(2R)-2-羟基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0415] 采用通用方法3A和作为适当的醇的四氢呋喃-2-基甲醇，获得乳酸酯的非对映体混合物。非对映体通过手性色谱分离。柱：IC，洗脱液：庚烷/EtOH；收集先洗脱下来的非对映体，为制备3af(99.6％de)。

[0416] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.24(m,2H),6.92(dt,1H),6.87(d,1H),4.46-4.41(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.20(dq,2H),4.04(dd,1H),3.99-3.93(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.32(d,1H),3.17(dd,1H),3.00(dd,1H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.85-1.
76(m,1H),1.25(t,3H)。

[0417] 收集后洗脱下来的非对映体，为制备3bj(99.5％de)。

[0418] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.23-7.15(m,2H),6.91(dt,1H),6.86(d,1H),4.48-4.44(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.18(dq,2H),4.06-3.97(m,3H),3.87-3.82(m,1H),3.35(d,1H),3.18(dd,1H),3.00(dd,1H),2.14-2.05(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.2
4(t,3H)。

[0419] 制备3ag：(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯

[0420] 将1.66g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸(10mmol)溶于30mL无水甲醇，在催化量浓硫酸的存在下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入
50mL EtOAc，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到制备3ag。

[0421] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.33-7.21(m,5H),4.46(q,1H),3.78(s,3H),3.14(dd,1H),2.98(dd,1H),2.77(d,1H)。

[0422] 制备3ah：(2R)-2-羟基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0423] 采用通用方法3A和作为适当的醇的(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇，获得制备3ah。

[0424] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.64(d,1H),7.29(d,1H),7.21-7.17(m,2H),6.98(d,1H),6.89(dt,1H),5.52(d,1H),5.17(d,1H),5.13(d,1H),4.34-4.30(m,1H),4.04(dq,2H),3.92(s,3H),3.11(dd,1H),2.83(dd,1H),1.10(t,3H)。

[0425] 制备3ai：(2R)-2-羟基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯

[0426] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸甲基酯，获得制备3ai(99.4％ee)。

[0427] H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.41-7.33(m,1H),7.34-7.16(m,3H),4.46(ddd,1H),3.80(s,3H),3.22(dd,1H),3.03(dd,1H),2.75(d,1H)。

[0428] 制备3aj:(2R)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-羟基-丙酸甲酯

[0429] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酸甲酯，获得制备3aj(99.9％ee)。

[0430] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.31(dd,1H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.11(d,1H),6.53(t,1H),4.46(dd,1H),3.80(s,3H),3.21(dd,1H),3.03(dd,1H),2.68(br s,1H)。

[0431] 制备3ak:(2R)-3-(3-氟苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

[0432] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯酸甲酯，获得制备3ak(98.6％ee)。

[0433] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.27-7.24(m,1H),7.00(d,1H),6.97-6.92(m,2H),4.46(dd,1H),3.79(s,3H),3.13(dd,1H),2.96(dd,1H),2.64(br s,1H)。

[0434] 制备3al:(2R)-2-羟基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯

[0435] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯，获得制备3al(97.3％ee)。

[0436] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.23(t,1H),6.83-6.77(m,3H),4.48(dd,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.12(dd,1H),2.96(dd,1H),2.33(br s,1H)。

[0437] 制备3am:(2R)-3-(2,3-二氟苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

[0438] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(2,3-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯，获得制备3am(96.9％ee)。

[0439] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.19-6.93(m,3H),4.48(dd,1H),3.82(s,3H),3.20(dd,1H),3.06(dd,1H),2.73(br s,1H)。

[0440] 制备3an:(2R)-2-羟基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯

[0441] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯，获得制备3an(99.6％ee)。

[0442] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.67(d,1H),7.53-7.47(m,2H),7.37(t,1H),4.43(dd,1H),3.81(s,3H),3.40(dd,1H),3.01(dd,1H),2.70(br s,1H)。

[0443] 制备3ao:(2R)-2-羟基-3-(o-甲苯基)丙酸甲酯

[0444] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(o-甲苯基)丙-2-烯酸甲酯，获得制备3ao(99.3％ee)。

[0445] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.20-7.14(m,4H),4.44(dd,1H),3.80(s,3H),3.18(dd,1H),2.95(dd,1H),2.59(br s,1H),2.37(s,3H)。

[0446] 制备3ap:(2R)-2-羟基-3-(m-甲苯基)丙酸甲酯

[0447] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(m-甲苯基)丙-2-烯酸甲酯，获得制备3ap(96.7％ee)。

[0448] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.20(t,1H),7.07(d,1H),7.05(s,1H),7.02(d,1H),4.46(dd,1H),3.79(s,3H),3.11(dd,1H),2.94(dd,1H),2.54(br s,1H),2.35(s,3H)。

[0449] 制备3aq:(2R)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0450] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯，获得制备3aq(99.9％ee)。

[0451] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.04-6.03(m,3H),4.44(q,1H),4.23(dq,2H),3.96(d,3H),3.17(dd,1H),3.02(dd,1H),1.27(t,3H)。

[0452] 制备3ar:(2R)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0453] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯，获得制备3ar(99.9％ee)。

[0454] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.95-6.90(m,2H),6.81-6.78(m,1H),4.47(q,1H),4.22(dq,2H),3.83(s,3H),3.14(dd,1H),2.97(dd,1H),1.28(t,3H)。

[0455] 制备3as:(2R)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0456] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯，获得制备3as(99.9％ee)。

[0457] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.10(t,1H),6.61-6.57(m,2H),4.42(q,1H),4.19(dq,2H),3.82(s,3H),3.07(dd,1H),2.96(dd,1H),2.80(d,1H),1.25(t,3H)。

[0458] 制备3at:(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙酸乙酯

[0459] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯，获得制备3at(99.9％ee)。

[0460] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.04(dd,1H),6.99(d,1H),6.78(d,1H),4.47(dd,1H),4.21(dq,2H),3.79(s,3H),3.14(dd,1H),2.98(dd,1H),2.28(s,3H),1.27(t,3H)。

[0461] 制备3au:(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)丙酸乙酯

[0462] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯，获得制备3au(99.8％ee)。

[0463] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.10-7.03(m,2H),6.97(t,1H),4.45(q,1H),4.21(dq,2H),3.26(s,3H),3.16(dd,1H),3.01(d,1H),2.31(s,3H),1.25(t,3H)。

[0464] 制备3av:(2R)-3-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基]-2-羟基-丙酸乙酯

[0465] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，获得制备3av(99.8％ee)。

[0466] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.92(br s,1H),7.75(d,1H),7.24(t,1H),7.10(d,1H),7.01(t,1H),4.51(q,1H),4.27(q,2H),3.34(br s,1H),3.25(dd,1H),3.01(dd,1H),1.52(s,9H),1.35(t,3H)。

[0467] 制备3aw:(2R)-3-[2-[(叔-丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-羟基-丙酸乙酯

[0468] 采用通用方法3C和作为适当肉桂酸衍生物的(2E)-3-[2-[(叔-丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯，获得制备3aw(98.8％ee)。

[0469] 1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.34(m,1H),5.63(br s,1H),4.44-4.35(m,3H),4.26(q,2H),3.21(dd,1H),3.10(dd,1H),1.45(s,9H),1.32(t,3H)。

[0470] 制备3ax:(2S)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯基]丙酸乙酯

[0471] 和

[0472] 制备3ay:(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯基]丙酸乙酯

[0473] 步骤A:1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯

[0474] 向2.357mL 2-甲基苯硫醇(20mmol)的30mL无水DMF中加入8.292g碳酸钾(40mmol)。搅拌5分钟后，5分钟内加入3.168mL 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(28mmol)。
将获得的混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液。

[0475] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.48(dd,1H),7.24-7.13(m,3H),3.40(q,2H),2.48(s,3H)。

[0476] 步骤B：1-(溴甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯

[0477] 将3.100g 1-甲基-2-(2,2,2-三 氟乙基 硫烷基)苯(15mmol) 和4.005gNBS(22.50mmol)置于25mL烧瓶中。加入10mL CCl4，然后5分钟内加入49.2mg AIBN。将混合物于80℃搅拌过夜，然后冷却至室温；过滤沉淀物，用己烷洗涤。将母液浓缩，无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

[0478] 步骤C:(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯基]丙酸乙酯

[0479] 将632mg无水LiCl(14.90mmol)和1.787g无水ZnCl2(13.11mmol)置于250mL烧瓶中，然后于160℃、0.1Hgmm下干燥1小时。氩气环境下冷却至室温后，加入725mg镁屑(29.81mmol)和80mL无水预冷的(0℃)THF。将获得的混合物浸入冰浴中，然后10分钟内向该预冷的无机物中加入溶于20mL无水THF中的3.400g 1-(溴甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯(～11.92mmol,获自步骤B)。将反应混合物于0-5℃搅拌45分钟。5分
钟内向制备的锌有机化合物中加入3.546mL 2-氧代乙酸乙酯(3.652mmol,50％的甲苯溶液)，再搅拌15min。通过过滤除去混合物中剩余的无机物，加入饱和的NH4Cl后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液获得外消旋形式的适当的乳酸酯。

[0480] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.59(dd,1H),7.33-7.23(m,3H),4.48-4.43(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.46-3.39(m,3H),3.21(dd,1H),2.78(d,1H),1.29(t,1H)。

[0481] 对映体通过手性色谱分离。柱：AS-V，洗脱液：庚烷/2-PrOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3ax(99.6％ee)，收集后洗脱下来的对映体，为制备3ay(99.5％ee)。

[0482] 制备3az:(2S)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0483] 和

[0484] 制备3ba:(2R)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0485] 采用通用方法3B和作为适当甲醛的2-氟苯甲醛，获得外消旋形式的乳酸酯。

[0486] 1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.34-7.22(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.60(d,1H),4.23(dd,1H),4.05(q,2H),2.99(dd,1H),2.86(dd,1H),1.12(t,3H)。

[0487] 对映体通过手性色谱分离。柱：AS-V，洗脱液：庚烷/2-BuOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3az(99.8％ee)，收集后洗脱下来的对映体，为制备3ba(99.4％ee)。

[0488] 制备3bB：3-(苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0489] 采用通用方法3B和作为适当甲醛的苯并呋喃-7-甲醛，获得制备3bb。还原开始时也观察到呋喃部分的饱和反应，此时氢解停止，目标产物在混合物中呈现出最高的浓度。将产物通过快速色谱纯化，采用DCM/EtOAc作为洗脱液。

[0490] 1H NMR(500MHz,DMSO)：δ7.98(d,1H),7.51(m,1H),7.16(m,2H),6.94(d,1H),5.63(d,1H),4.40(dd,1H),4.02(q,2H),3.25(dd,1H),3.09(dd,1H),1.07(t,3H)。

[0491] 制备3bc:3-(苯并呋喃-4-基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0492] 采用通用方法3B和作为适当甲醛的苯并呋喃-4-甲醛，获得制备3bc。

[0493] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.62(d,1H),7.41(d,1H),7.23(t,1H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.53(dd,1H),4.24-4.12(m,2H),3.37(dd,1H),3.21(dd,1H),2.80(bs,1H),1.24(t,3H)。

[0494] 制备3bd:(2R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0495] 和

[0496] 制备3be：(2S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0497] 采用通用方法3B和作为适当甲醛的苯并呋喃-7-甲醛，在步骤B中反应时间较长，获得外消旋形式的部分饱和的乳酸酯，为主要产物，将其通过快速色谱纯化，采用DCM/EtOAc作为洗脱液。

[0498] 1H NMR(500MHz,DMSO)：δ7.07(m,1H),6.92(m,1H),6.72(t,1H),5.49(d,1H),4.50(m,2H),4.23(m,1H),4.04(q,2H),3.15(t,2H),2.88(dd,1H),2.71(dd,1H),1.12(t,3H)。

[0499] 对映体通过手性色谱分离。柱：OJ-H，洗脱液：庚烷/1-PrOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3bd(99.6％ee)，收集后洗脱下来的对映体，为制备3be(92.4％ee)。

[0500] 制备3bf：(2R)-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-羟基-丙酸乙酯

[0501] 步骤A:4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛

[0502] 向1.242g 4-氟-2-羟基-苯甲醛(8.86mmol)的10mL无水丙酮溶液中加入2.444g K2CO3(17.7mmol)和1.01mL氯代甲基-甲基-醚(13.3mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物用乙酸乙酯稀释，将其用水和盐水萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。

[0503] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.39(s,1H),7.87(dd,1H),6.96(dd,1H),6.78(dt,1H),5.29(s,2H),3.53(s,3H)。

[0504] 步骤B：(2R)-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-羟基-丙酸乙酯

[0505] 采用通用方法3B和作为适当甲醛的4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛，获得需要的外消旋形式的乳酸酯对映体。

[0506] 通过手性色谱分离。柱：AS-V，洗脱液：庚烷/EtOH；收集后洗脱下来的对映体，为制备3bf(96.6％ee)。

[0507] 1H NMR(500MHz,DMSO)：δ7.16(dd,1H),6.90(dd,1H),6.73(m,1H),5.52(brs,1H),5.24(s,2H),4.22(brm,1H),4.03(q,2H),3.40(s,3H),2.94(dd,1H),2.77(dd,1H),1.10(t,3H)。

[0508] 制备3bg：(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0509] 和

[0510] 制备3bh：(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-丙酸乙酯

[0511] (Tetrahedron Lett.1994,35,5205-5208.)

[0512] 根据通用方法B使得1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲醛反应，但是在步骤A中，环氧乙烷形成后，省略水相处理过程，将溶液直接用于步骤B，获得外消旋形式的目标化合物。

[0513] 1H NMR(500MHz,DMSO)：δ6.78(dd,1H),6.74(t,1H),6.71(dd,1H),5.96(d,2H),5.59(d,1H),4.25(m,1H),4.05(q,2H),2.91(dd,1H),2.76(dd,1H),1.13(t,3H)。

[0514] 对映体通过手性色谱分离。柱：AS-V，洗脱液：庚烷/1-BuOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3bg(99.4％ee)，收集后洗脱下来的对映体，为制备3bh(99.8％ee)。

[0515] 制备3bk:(2R)-2-羟基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯

[0516] 和

[0517] 制备3bo:(2S)-2-羟基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙酯

[0518] 采用通用方法3A，自2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(rac))和作为适当的醇的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇开始，获得外消旋形式的乳酸酯。

[0519] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.17(m,1H),7.10(dm,1H),6.94(dm,1H),6.83(m,1H),5.4(d,1H),4.28(m,1H),4.06(t,2H),4.02(m,2H),2.97(dd,1H),2.71(dd,1H),2.69(t,2H),2.49(brs,4H),2.30(brs,4H),2.13(s,3H),1.11(t,3H)。

[0520] 对映体通过手性色谱分离。柱：OD，洗脱液：庚烷/1-PrOH；收集先洗脱下来的对映体，为制备3bk(99.8％ee)，收集后洗脱下来的对映体，为制备3bo(99.6％ee)。

[0521] 制备3bl:(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯

[0522] 步骤A:(2R)-2-羟基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[0523] 向13.633g(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(R))(54mmol)的200mL无水乙醇溶液中加入30mL乙醇钠(1.0M)溶液，于室温下搅拌。如果需要，重复加入乙醇钠溶液直到乙酰基完全裂解。将混合物用600mL水稀释，将其采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。获得的的产物无需纯化可以直接用于下一步骤。

[0524] 步骤B：(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯

[0525] 向9.18g(2R)-2-羟基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(43.7mmol)的130mL无水DMF溶液中加入6.040g碳酸钾(43.7mmol)。搅拌5分钟后，5分钟内加入7.7mL 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(48mmol)。将获得的混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水/EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过快速色谱纯化，采用庚烷/EtOAc作为洗脱液。

[0526] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.23(t,1H),7.18(d,1H),7.06(d,1H),6.95(t,1H),5.50(d,1H),4.75(q,2H),4.22(m,1H),4.02(q,2H),3.00(dd,1H),2.76(dd,1H),1.09(t,3H)。

[0527] 制备3bm:(2S)-2-羟基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0528] 采用通用方法3A，自(2S)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(S))和作为适当的醇的[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇开始，获得制备3bm。

[0529] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.24(m,2H),6.92(dt,1H),6.87(d,1H),4.46-4.41(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.20(dq,2H),4.04(dd,1H),3.99-3.93(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.32(d,1H),3.17(dd,1H),3.00(dd,1H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.85-1.
76(m,1H),1.25(t,3H)。

[0530] 制备3bn:(2R)-2-羟基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙酯

[0531] 采用通用方法3A和作为适当的醇的2-吡啶基甲醇，获得制备3bn。

[0532] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.58(dm,1H),7.85(td,1H),7.59(d,1H),7.35(ddd,1H),7.19(td,1H),7.17(dd,1H),7.01(d,1H),6.88(td,1H),5.52(d,1H),5.21(d,1H),5.17(d,1H),4.32(m,1H),4.02(m,2H),3.09(dd,1H),2.83(dd,1H),1.09(t,3H)。

[0533] 制备3bp:(2R)-2-羟基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0534] 将10.1g(40mmol)制备3aa-(R)、10.8g(60mmol)制备9du和15.7g PPh3(60mmol)溶于120mL无水甲苯中，然后加入13.8g(60mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。将获得的中间体溶于50mL二氧六环-水1:1，加入4.0gLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱液。将688mg该中间体溶于10mL EtOH，加入0.3mL cc.H2SO4。将混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。
然后将其用盐水稀释，用cc.NaHCO3溶液中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备3bp。

[0535] MS：(M+H)+＝373.2。

[0536] 制备3bq:(2R)-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]-2-羟基-丙酸乙酯

[0537] 将3.98g(15.8mmol)(2R)-2-羟基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯、4.84g(23.7mmol)制备9eq和6.22g(23.7mmol)PPh3溶于17mL abs.甲苯中，滴加10.8mL的40％(23.7mmol)DEAD(甲苯溶液)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸+发挥发物。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。MS：(M+H)＝369.0。
然后将其溶于50mL EtOH，加入4mL cc.H2SO4。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。混合物采用cc.NaHCO3溶液中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备3bq。

[0538] MS：(M+H)+＝397.0。

[0539] 制备3br：(2R)-2-羟基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸

[0540] 将37.84g(150mmol)(2R)-2-乙酰氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(制备3aa-(R))、48.65g(225mmol)[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)和
59.01g(225mmol)三苯基膦溶于160mL abs.甲苯中，然后加入102.47mL(225mmol)偶氮二甲酸二乙酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物。然后加入400mL Et2O，将混合物超声处理并过滤(除去PPh3)。真空除去Et2O。将残留物溶于130mL THF，然后加入30g NaOH的130mL H2O溶液。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用2M HCl酸化，真空除去THF。加入300mL二氯甲烷，过滤沉淀物，用冷水和DCM洗涤，真空干燥，获得制备3br。

[0541] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.88(d,1H),7.80(d,1H),7.55(dd,1H),7.49-7-44(m,1H),7.26(dd,1H),7.17-7.11(m,2H),7.06(t,1H),6.98(d,1H),6.88(t,1H),5.22(s,2H),3.81(dd,1H),3.77(s,3H),3.73(dd,1H),2.44(dd,1H)。

[0542] 制备3bs:(2R)-2-羟基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0543] 将51.7g(136mmol)制备3br溶于520mL EtOH，然后加入20mL cc.H2SO4。将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用水稀释，用cc NaHCO3溶液中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备3bs。

[0544] C23H24N2O5的HRMS的计算值：408.1685，实测值：409.1757(M+H)。

[0545] 制备4a:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0546] 将48.45g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(141mmol)、45.63g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备
3ab-(R))(155mmol)和137.8g Cs2CO3(423mmol)置于2L烧瓶中。加入1.4L叔-丁醇，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发约1L溶剂，然后将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4a，为非对映体的混合物。

[0547] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.67/8.66(s,1H),7.75(m,2H),7.43(dm,1H),7.41(m,2H),7.19(m,1H),7.08/7.06(dm,1H),6.89(m,1H),5.87/5.70(dd,1H),5.60/5.55(m,1H),4.23-4.08(m,2H),3.80-3.48(m,2H),3.52/3.49(dd,1H),3.19/3.17(dd,1H),2.09-1.49(m,6H),1.15/1.10(t,3H)。

[0548] C28H26BrFN2O5S的HRMS的计算值：600.0730，实测值：601.0809/601.0798(m+H)。

[0549] 制备4B：(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯

[0550] 将1.718g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(5.00mmol)、1.512g(2R)-2-羟基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(制备3ac)(5.00mmol)和5.700g Cs2CO3(17.5mmol)置于50mL烧瓶中。加入15mL叔-丁醇，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用水稀释，采用2M HCl将pH调节至6-7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4b。

[0551] MS：(M+H)+＝609.0。

[0552] 制备4c:(2R)-2-[5-溴-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0553] 将50.03g 5-溴-4-氯代-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2b)(150mmol)、44.15g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备
3ab-(R))(150mmol)和146.6g Cs2CO3(450mmol)置于2L烧瓶中。加入1.5L叔-丁醇，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发约1L溶剂，然后将其用DCM和水稀释，采用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4c，为非对映体的混合物。

[0554] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.63/8.62(s,1H),7.44(dm,1H),7.42(m,1H),7.19(tm,1H),7.07(d,1H),6.90(t,1H),6.17(m,1H),5.80/5.68(dd,1H),5.61/5.55(t,1H),4.14(m,2H),3.78-3.40(m,2H),3.51(m,1H),3.18(m,1H),2.00(m,1H),1,82(m,2H),1.68-1.37(m,2H),1.66(m,1H),1.14/1.11(t,3H)。

[0555] C26H24BrFN2O6S的HRMS的计算值：590.0522，实测值：591.0599(m+H)。

[0556] 制备4d:(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋 喃基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0557] 将36.87g 5-溴-4-氯代-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2c)(117mmol)、37.83g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备
3ab-(R))(129mmol)和98.00g Cs2CO3(300mmol)置于1L烧瓶中。加入400mL叔-丁醇，将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用DCM和盐水稀释，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4d，为非对映体的混合物。

[0558] MS：(M+H)+＝609.0。

[0559] 制备4e：(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0560] 将0.631g 5-溴-4-氯代-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2c)(2.00mmol)、0.673g(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ad)(3.00mmol)和0.195g Cs2CO3(6.00mmol)置于25mL烧瓶中。加入10mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用DCM和盐水稀释，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4e。

[0561] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.60(s,1H),7.94(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),7.22(td,1H),6.96(d,1H),6.86(td,1H),6.77(dd,1H),5.64(dd,1H),4.10(q,2H),3.79(s,
3H),3.87(dd,1H),3.24(dd,1H),1.10(t,3H)。

[0562] 制备4f：(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0563] 将6.05g 5-溴-4-氯代-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2d)(17.3mmol)、6.28g(2R)-2-羟基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(制
备3ae)(19.0mmol)和19.7g Cs2CO3(60.5mmol)置于250mL烧瓶中。加入60mL叔-丁醇，将混合物于80℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，然后将其用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得制备4f。

[0564] MS：(M+H)+＝643.0。

[0565] 制备4g：(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0566] 将0.315g 5-溴-4-氯代-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2d)(0.90mmol)、0.267g(2R)-2-羟基-3-[2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(制备3af)(0.90mmol)和0.977g Cs2CO3(3.00mmol)置于25mL烧瓶中。加入5mL叔-丁醇，将混合物于65℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4g。

[0567] MS：(M+H)+＝607.0。

[0568] 制备4h：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0569] 将24.00g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2e)(64.0mmol)、22.69g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备
3ab-(R))(77.0mmol)和62.8g Cs2CO3(63.0mmol)置于250mL烧瓶中。加入150mL叔-丁醇，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4h，为非对映体的混合物。

[0570] MS：(M+H)+＝631.0。

[0571] 制备4i：(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯

[0572] 将5.00g 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(15.4mmol)、3.47g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(制备3ag)(19.3mmol)和6.28g Cs2CO3(19.3mmol)置于50mL烧瓶中。加入15mL DMSO，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物倾至冰上，用2MHCl将pH调节至4，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4i。

[0573] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(s,1H),7.42(d,2H),7.30(t,2H),7.23(m,1H),5.75(dd,1H),3.73(s,3H),3.44-3.40(m,2H),2.93(q,2H),1.33(t,3H)。

[0574] 制备4j:(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0575] 将3.25g 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(10.0mmol)、3.24g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备3ab-(R))
(11.0mmol)和9.77g Cs2CO3(30.0mmol)置于100mL烧瓶中。加入50mL叔-丁醇，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，然后将其用DCM萃取。
合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4j，为非对映体的混合物。

[0576] MS：(M+H)+＝583.0。

[0577] 制备4k:(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0578] 将0.669g 4-氯代-5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2f)(2.00mmol)、0.673g(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ad)(3.00mmol)和1.955g Cs2CO3(6.00mmol)置于25mL烧瓶中。加入10mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，然后将其用DCM萃取。
合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4k。

[0579] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),7.36(dd,1H),7.23(dd,1H),6.89-6.84(m,2H),5.78(dd,1H),4.23-4.12(m,2H),3.84(s,3H),3.49(dd,1H),3.39(dd,1H),2.19(s,3H),1.18(t,3H)。

[0580] MS：(M+H)+＝523.0。

[0581] 制备4l:(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0582] 将8.92g 4-氯代-5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2f)(26.7mmol)、8.83g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备
3ab-(R))(30.0mmol)和29.3g Cs2CO3(90.0mmol)置于500mL烧瓶中。加入300mL叔-丁醇，将混合物于65℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4l，为非对映体的混合物。

[0583] MS：(M+H)+＝593.0

[0584] 制备4m:2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸

[0585] 将500mg(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸(2.77mmol)溶于3mL无水DMF中，然后加入133mg氢化钠(3.32mmol,60％的矿物油液)，将其于室温下搅拌15分钟。将其滴加至
650mg 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(2.00mmol)的DMF溶液
(5mL)中，将混合物搅拌1小时。然后加入2.5mL 10％NaOH溶液，将反应混合物搅拌30分钟。将其用水稀释，用乙醚洗涤。将水相酸化，过滤黄色沉淀物并干燥，获得制备4m。

[0586] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.29(s,1H),8.57(s,1H),7.51(m,2H),7.29(m,2H),7.21(m,1H),5.62(dd,1H),3.36(dd,1H),3.29(dd,1H),2.91(q,2H),1.26(t,3H)。

[0587] C17H15IN2O3S的HRMS的计算值：453.9848，实测值：454.9918(m+H)。

[0588] 制备4n:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0589] 将687mg 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(2.00mmol)、673mg(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(制备3ad)(3.00mmol)和
1.955g Cs2CO3(6.00mmol)置于25mL烧瓶中。加入10mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4n。

[0590] MS：(M+H)+＝531.0。

[0591] 制备4o:(2R)-2-[5-溴-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0592] 将6.0g 5-溴-4-氯代-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2g)(16.59mmol),5.97g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备
3ab-(R))(18.25mmol)和18.93g Cs2CO3(58.1mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发约50mL溶剂，然后将其用水稀释，用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4o，为非对映体的混合物。

[0593] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,1H),7.87(m,1H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.44(m,1H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.90(t,1H),5.82/5.70(dd,1H),5.62/5.56(t,1H),4.22-4.08(m,2H),3.75/3.65(td,1H),3.61-3.45(m,2H),3.20/3.16(d,1H),2.10-1.48(m,6H),1.17/1.14(t,3H)。

[0594] 制备4p:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0595] 将4.12g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(12.0mmol)和3.80g(2R)-2-羟基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸
乙酯(制备3bj)(12.9mmol)溶于30mL叔-丁醇，然后加入13.03g Cs2CO3(40.0mmol)，将混合物于65℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其倒入冰水中，采用2M HCl将pH调节至6，将其过滤并用水洗涤，获得制备4p。

[0596] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.67(s,1H),7.76(m,2H),7.42(m,2H),7.38(dd,1H),7.21(dt,1H),6.98(d,1H),6.86(t,1H),5.71(dd,1H),4.20-4.09(m,3H),4.04-3.96(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.40(dd,1H),3.22(dd,1H),2.04-1.78(m,4H),1.12(t,3H)。

[0597] 制备4q:(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0598] 将2.809g 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(8.92mmol)、1.00g(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(制备3ad)(4.46mmol)和1.598g
Cs2CO3(4.91mmol)溶于5mL无水DMSO中，于60℃加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4q。

[0599] MS：(M+H)+＝513.0。

[0600] 制备4r:(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0601] 将2.809g 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(8.92mmol)、1.00g(2S)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(制备3bi)(4.46mmol)和1.598g
Cs2CO3(4.91mmol)溶于5mL无水DMSO，于60℃加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4r。

[0602] MS：(M+H)+＝513.0。

[0603] 制备4s:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯

[0604] 将5.39g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(15.7mmol)和5.50g(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(制备3bl)(18.8mmol)溶于60mL叔-丁醇，然后加入15.32g Cs2CO3(47.0mmol)，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其倒入冰水中，采用2M HCl将pH调节至6，将其过滤，用水洗涤，获得制备4s。

[0605] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.53(s,1H),7.64(m,2H),7.43(d,1H),7.27-7.16(m,3H),6.97(t,1H),6.82(d,1H),5.75(dd,1H),4.45-4.38(m,2H),4.22(q,2H),3.55(dd,1H),3.33(dd,1H),1.24(t,3H)。

[0606] 制备4t:(2R)-2-[5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0607] 将 6.00g 制 备 2h(16.59mmol)、5.97g 制 备 3ab-(R)(18.25mmol) 和18.93gCs2CO3(58.1mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发约50mL溶剂，然后将其用水稀释，用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4t，为非对映体的混合物。

[0608] C28H25BrF2N2O5S的HRMS的计算值：618.0636；实测值：:619.0695(m+H)。

[0609] 制备4u:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0610] 将1.718g(5mmol)制备2a和2.18g(6mmol)制备3bq溶于50mL二氧六环，然后加入4.887g Cs2CO3(15mmol)。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4u。

[0611] MS：(M+H)+＝702.6,(M+2H)2+＝351.0。

[0612] 制备4v:(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0613] 将20.0g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(58.2mmol)、23.77g(2R)-2-羟基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯
基]丙酸乙酯(制备3bs)(58.2mmol)和56.89g Cs2CO3(174.6mmol)置于烧瓶中，然后加入
250mL abs.THF，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用水稀释，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液，获得制备4v。

[0614] MS：(M+H)+＝715.0,717.2。

[0615] 制备4w:(2S)-2-[5-溴-6-(4-氟 苯基)噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基] 氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0616] 将48.45g 5-溴-4-氯代-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2a)(141mmol)、45.63g(2S)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备
3ab-(S))(155mmol)和137.8g Cs2CO3(423mmol)置于2L烧瓶中。加入1.4L叔-丁醇，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发约1L溶剂，然后将其用水稀释，用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备4w，为非对映体混合物。

[0617] MS：(M+H)＝601.2。

[0618] 制备5a:2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0619] 步骤A：(4-溴-2-氯代-苯氧基)-三甲基-硅烷

[0620] 将20.8g 4-溴-2-氯代-苯酚(100mmol)溶于150mL无水THF中，然后加入24.2g HMDS(150mmol)。将反应混合物于85℃、氩气环境下搅拌1.5小时，然后减压浓缩，获得产物，其无需进一步纯化可以直接使用。

[0621] 1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)。

[0622] 步骤B：4-溴-2-氯代-3-甲基-苯酚

[0623] 于-78℃、氩气环境下，将48mL nBuLi的己烷溶液(2.5M,120mmol)滴加至12.1g无水DIPA(120mmol)的250mL无水THF溶液中。将混合物于此温度下搅拌30分钟，然后滴加28.0g(4-溴-2-氯代-苯氧基)-三甲基-硅烷(100mmol)。2.5小时后，滴加21.3g MeI(150mmol)，然后移除冷浴，将混合物搅拌过夜。反应物用100mL NH4OH溶液和200mL NH4Cl溶液骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的黑色物质与纯己烷一起回流数次(150－150mL小份)，倒出并留下黑焦油。将合并的有机相减压浓缩，获得19.0g粗品产物，其无需进一步纯化可以直接使用。

[0624] 1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)。

[0625] 步骤C：(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯氧基)-三甲基-硅烷

[0626] 将20.8g HMDS(129mmol)加至19.0g 4-溴-2-氯代-3-甲基-苯酚(86.0mmol)的150mL无水THF溶液中。将混合物于85℃、氩气环境下搅拌1.5小时，然后减压浓缩。获得的产物无需进一步纯化可以直接使用。

[0627] 1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)。

[0628] 步骤D:2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0629] 在氩气环境下，将25.2g(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯氧基)-三甲基-硅n
烷(86.0mmol)的250mL无水THF溶液冷却至-78℃，然后滴加38mL BuLi的己烷溶液
(2.5M,94.6mmol)。5分钟后，滴加19.2g 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(103mmol)。移除冷浴，将混合物缓慢温热至室温。然后将混合物加至200mL NH4Cl溶液，用EtOAc萃取。将合并的有机层减压浓缩并通过硅胶垫，采用己烷和EtOAc作为洗脱液。将粗品产物在EtOAc和己烷的混合物中重结晶，获得制备5a。

[0630] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)。

[0631] 制备5B：1-[2-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0632] 将10.0g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(37.2mmol)、8.7g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60.3mmol)
和15.8g PPh3(60.3mmol)溶于100mL无水甲苯中，然后滴加27mL偶氮二甲酸二乙酯
(60.3mmol,40％的甲苯溶液)。将混合物于50℃、氩气环境下搅拌1.5小时。减压蒸发挥发物，加入100mL Et2O。过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤。将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用CHCl3和MeOH作为洗脱液。将获得的浅棕色油状物在己烷中结晶，得到制备
5b，为灰白色固体。

[0633] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.15(t,2H),2.72(t,2H),2.51(s,3H),2.50(br s,4H),2.29(br s,4H),2.13(s,3H),1.29(s,12H)。

[0634] 制备5c：[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0635] 步骤A：(4-溴-2-氯代-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0636] 将200g 4-溴-2-氯代-苯酚(0.97mol)和126mL TIPSCl(1.18mol)溶于1.6LDCM中。加入167g咪唑(2.45mol)，将混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸发挥发物，残留物溶于1.5L EtOAc。将混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。三异丙基甲硅烷基氢氧化物杂质通过蒸馏除去(120℃，0.01mmHg)。残留物通过二氧化硅短柱过滤，采用己烷洗涤，减压浓缩。产物(无水油状物)无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

[0637] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49(d,1H),7.21(dd,1H),6.78(d,1H),1.31( 七 重峰,3H),1.14(d,18H)。

[0638] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(30),79(24),93(41),170(17),235(1+9),251(16),265(24),293(23),319(77),321(100),323(28),362(1,[M])。

[0639] 步骤B：(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0640] 在氩气环境下，将76.0mL无水DIPA(0.54mol)溶于1.2L无水THF中，于-78℃滴n加51.2mL的 BuLi溶液(10M的己烷溶液,0.512mol)。将混合物于此温度下搅拌45分钟。
于-78℃滴加178g(4-溴-2-氯代-苯氧基)-三异丙基-硅烷(0.488mol)，将白色悬浮液搅拌8小时。于此温度下加入36.5mLMeI(0.586mmol)，无需进一步冷却，将反应混合物搅拌过夜。减压蒸发挥发物。将残留物溶于1.5LEtOAc，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过二氧化硅短柱过滤，采用己烷作为洗脱液，减压浓缩，获得为浅黄色油状物的产物。

[0641] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.30(d,1H),6.68(d,1H),2.53(s,3H),1.32( 七 重峰,3H),1.14(d,18H)。

[0642] 步骤C：[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0643] 在氩气环境下，将178g(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅n
烷(0.472mol)溶于1.4L无水THF中，于-78℃滴加52mL BuLi溶液(10M的己烷溶
液,0.52mol)。将混合物于此温度下搅拌5分钟。然后加入116mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.569mol)，将混合物温热至室温。减压蒸发挥发物。将残留物溶于1.5LEtOAc，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。蒸馏除去2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷杂质(80℃，0.01mmHg)。将粗品产物在MeOH中研磨，获得制备5c，为白色固体。

[0644] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.53(d,1H),6.74(d,1H),2.60(s,3H),1.34(s,12H),1.32(m,3H),1.12(d,18H)。

[0645] 制备5d:2-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[0646] 在氮气环境下，将5.371g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(20.0mmol)和15.74g PPh3(60.0mmol)溶于50mL无水MeOH中，然后加入13.82g偶氮二甲酸二叔丁酯(60.0mmol)，将混合物于50℃搅拌2小时。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5d。

[0647] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.59(d,1H),6.98(d,1H),3.85(s,3H),2.52(s,3H),1.29(s,12H)。

[0648] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+ +
77(21),82(100),225(29),267(18),282(32,[M]),284(11,[M])。

[0649] 制备5e：[2-氯代-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0650] 步骤A：(4-溴-2-氯代-3-乙基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0651] 在氮气环境下，将7.07g(4-溴-2-氯代-苯氧基)-三异丙基-硅烷(19.4mmol,参见制备5c的步骤A)溶于60mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入11.7mL LDA(23.3mmol的2M THF溶液,EtPh)，将混合物搅拌1小时。然后加入4.23g乙基碘(38.9mmol)，将混合物温热至室温。将其采用饱和的NH4Cl溶液骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得产物和原料的混合物。将其通过反相色谱分离，采用纯MeCN作为洗脱液。

[0652] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(15),93(65),121(26),161(15),183(+ +13),263(10), 279(14),347(71),349(100),351(28),390(1,[M]), 392(1,[M])。

[0653] 步骤B：[2-氯代-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0654] 在氮气环境下，将1.08g(4-溴-2-氯代-3-乙基-苯氧基)-三异丙基-硅烷(2.76mmol)溶于20mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入1.9mL
n
BuLi(3.03mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入1.02mL 2-异丙氧
基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.00mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的NH4Cl溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5e。

[0655] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：55(25),83(100),93(50),225(14),295(9),395(67),397(26)。

[0656] 制备5f：1-[2-[2-氯代-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0657] 步骤A:1-[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0658] 在氮气环境下，将1.91g 4-溴-3-氟-苯酚(10.0mmol)、1.73g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(12.0mmol)和5.00g固相化的PPh3(15.0mmol)溶于30mL无水甲苯
中，然后加入2.99g偶氮二甲酸二叔丁酯(13.0mmol)，将混合物于50℃搅拌6小时。然后将其过滤，将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得
1-[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0659] MS(M+H)：317.2。

[0660] 步骤B：1-[2-(4-溴-2-氯代-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0661] 在氮气环境下，将2.35g 1-[2-(4-溴-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(7.41mmol)溶于40mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入
7.2mL LDA(14.4mmol的2M THF溶液,EtPh)，将混合物搅拌1小时，然后加入2.10g
1,1,1,2,2,2-六氯代乙烷(8.89mmol)，将混合物温热至室温。将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得1-[2-(4-溴-2-氯代-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0662] MS(M+H)：351.0。

[0663] 步骤C:1-[2-[2-氯代-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0664] 在氮气环境下，将1.94g 1-[2-(4-溴-2-氯代-3-氟-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.50mmol)溶于25mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入
n
4.2mL BuLi(6.60mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2.04mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.0mmol)，将混合物温热至室温。将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备5f。

[0665] MS(M+H)：399.2。

[0666] 制备5g：2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0667] 步骤A：(4-溴-2-氟-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0668] 将3.82g 4-溴-2-氟-苯酚(20.0mmol)溶于50mL DCM中，然后加入5.14mLTIPSCl(24.0mmol)和2.72g咪唑(40.0mmol)，将混合物于室温下搅拌1小时。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(4-溴-2-氟-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0669] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(35),77(100),105(44),153(43),182+ +(25),233(75), 235(75),261(9),263(9),303(17),305(17),346(3, [M]),348(3,[M])。

[0670] 步骤B：(4-溴-2-氟-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0671] 在氮气环境下，将6.50g(4-溴-2-氟-苯氧基)-三异丙基-硅烷(18.7mmol)溶于60mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入11.2mLLDA(22.5mmol的2M THF溶液,EtPh)，将混合物搅拌1小时，然后加入2.3mL MeI(37.4mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(4-溴-2-氟-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0672] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：6 3 ( 21 ) , 7 7 ( 10 0 ) , 6 1 ( 10 5 ) , 1 67 ( 5 2 ) , 1 96 ( 4 3 ) ,2
47(60),249(59),275(25),277(25),317(14),
+ +
319(14),360(5,[M]),362(5,[M])。

[0673] 步骤C：[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0674] 在氮气环境下，将6.61g(4-溴-2-氟-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷(18.3mmol)溶于80mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入13.8mL
n
BuLi(22.0mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌10分钟，然后加入5.6mL 2-异丙氧
基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(27.4mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用乙醚萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷。

[0675] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：77(39),83(100),195(26),223(20),241(10),323(4),365(4)。

[0676] 步骤D:2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0677] 将6.00g[2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷(14.7mmol)溶于20mL THF中，然后加入16.2mLTBAF(16.2mmol，1M的THF溶液)，将混合物搅拌10分钟。然后将其采用EtOAc和Et2O稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5g。

[0678] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.09(s,1H),7.27(dd,1H),6.75(t,1H),2.36(d,3H),1.27(s,12H)。

[0679] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：152(100),166(18),195(21),237(18),2+52(19,[M])。

[0680] 制备5h：1-甲基-4-[2-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]哌嗪

[0681] 步骤A:1-[2-(3-溴-4-甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0682] 在氮气环境下，将0.50g 3-溴-4-甲基-苯酚(2.67mmol)、0.46g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(3.21mmol)和0.84g PPh3(3.21mmol)溶于10mL无水THF中，然后加入1.47mL偶氮二甲酸二乙酯(3.21mmol,40％的甲苯溶液)，将混合物于室温下搅拌2小时。
然后将其减压浓缩，通过反相色谱纯化，采用0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得
1-[2-(3-溴-4-甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0683] MS(M+H)：313.1。

[0684] 步骤B：1-甲基-4-[2-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]哌嗪

[0685] 在氮气环境下，将1.70g 1-[2-(3-溴-4-甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.43mmol)、1.52g 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.97mmol)、395mg PdCl2×dppf(0.54mmol)和1.60g KOAc(16.3mmol)溶于20mL无水DMF。将混合物于85℃搅拌5小时，然后将其通过硅藻土过滤，用乙醚稀释,用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后加入庚烷，过滤固体杂质，将滤液减压浓缩。粗品产物用作制备5h，无需进一步纯化。

[0686] MS(M+H)：361.2。

[0687] 制备5i：2-(3-氯代-5-氟-4-甲 氧基-2-甲 基-苯基)-4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[0688] 步骤A:1-溴-3-氯代-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯

[0689] 将13.01g 3-氯代-1-氟-2-甲氧基-4-甲基-苯(74.5mmol)溶于200mLAcOH，然后加入4.1mL溴(80.0mmol)，将混合物于室温下搅拌。需要另一份6mL溴以达到完全转化。然后将混合物倒入冰水中，采用固体KOH和K2CO3小心地将pH调节至8，然后加入饱和的Na2S2O3溶液直到棕色溴消失。然后将其用乙醚萃取。合并的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，再经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-溴-3-氯代-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯。

[0690] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.29(d,1H),3.95(d,3H),2.47(d,3H)。

[0691] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：75(26),95(42),107(25),130(96),132(+ + +35),237(57),239(74),252(77,[M]),254(100,[M]),256(23,[M])。

[0692] 步 骤B：2-(3- 氯 代-5-氟-4-甲 氧 基 -2-甲 基-苯 基)-4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[0693] 在氮气环境下，将761mg 1-溴-3-氯代-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯(3.0mmol)n溶于15mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入2.1mL BuLi(3.3mmol的
1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌10分钟，然后加入0.69mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.4mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷,用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5i。

[0694] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+ +
200(100),201(57),243(52),285(26),300(35,[M]),302(11,[M])。

[0695] 制备5j:1-[3-氯代-2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-甲基-哌嗪

[0696] 步骤A:1-(5-溴-3-氯代-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-哌嗪

[0697] 在氮气环境下，将1.27g 1-溴-3-氯代-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯(5.00mmol,参见制备5i的步骤A)溶于15mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。在氮气环境下，将0.58mL 1-甲基哌嗪(5.25mmol)单独溶于15mL无水THF，用冰水将其冷却至n0℃。然后加入3.3mL BuLi(5.25mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌10分钟，然后将其采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。将后面的混合物转移至1-溴-3-氯代-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯的THF溶液中，将混合物温热至室温。加入水和盐水，将混合物用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[0698] MS(M+H)：333.0。

[0699] 步骤B：1-[3-氯代-2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-甲基-哌嗪

[0700] 在氮气环境下，将334mg 1-(5-溴-3-氯代-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-哌嗪(1.00mmol)溶于10mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入
n
0.66mL BuLi(1.05mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌15分钟，然后加入0.25mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.20mmol)，将混合物温热至室温。
将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用作制备5j，无需进一步纯化。

[0701] MS(M+H)：381.2。

[0702] 制备5k:2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0703] 步骤A:4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚

[0704] 将1.38g 2-甲氧基-5-甲基-苯酚(10.0mmol)溶于20mL THF中，然后加入1.87g NBS(10.5mmol)，将混合物于室温下搅拌2小时。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。

[0705] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.00(s,1H),6.82(s,1H),5.46(s,1H),3.87(s,3H),2.30(s,3H)。

[0706] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+
51(44),65(40),94(88),137(22),173(29),175(30),201(83),203(78),216(100,[M]),21+
8(96,[M])。

[0707] 步骤B：4-溴-2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-苯酚

[0708] 将1.09g 4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚(5.00mmol)溶于20mL THF中，然后加入701mg NCS(5.25mmol)，将混合物于室温下搅拌1天。然后将其减压浓缩，通过反相色谱纯化，采用0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得4-溴-2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-苯酚。

[0709] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.98(s,1H),5.81(s,1H),3.88(s,3H),2.43(s,3H)。

[0710] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(37),128(53),171(42),209(26),237+ + +(67),250(77,[M]),252(100,[M]),254(24,[M])。

[0711] 步骤C：(4-溴-2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0712] 将 772mg 4- 溴 -2- 氯 代 -6- 甲 氧 基 -3- 甲 基 - 苯 酚 (3.07mmol) 和788μLTIPSCl(3.68mmol)溶于10mL DCM中。加入418mg咪唑(6.14mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(4-溴-2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0713] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.95(s,1H),3.77(s,3H),2.44(s,3H),1.30( 七 重峰,3H),1.10(d,18H)。

[0714] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：59(19),183(15),279(27),308(13),348(76),350(100),352(28),363(66),365(89),367(24)。

[0715] 步骤D：[2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0716] 在氮气环境下，将3.07mmol(4-溴-2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷溶于20mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入2.1mL
n
BuLi(3.40mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入820μL 2-异丙氧
基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.00mmol,溶于5mL无水THF)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得[2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙
基-硅烷。

[0717] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：225(14),254(10),296(13),396(67),398(26),411(100),413(39)。

[0718] 步骤E：2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0719] 将3.07mmol[2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷溶于5mL THF中，然后加入3.5mL
TBAF(3.50mmol，1M的THF溶液)，将混合物搅拌10分钟。然后将其采用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5k。

[0720] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.71(s,1H),7.09(s,1H),3.79(s,3H),2.44(s,3H),1.28(s,12H)。

[0721] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+ +
183(23),198(100),199(52),223(13),241(9),283(6),298(51,[M]),300(17,[M])。

[0722] 制备5l:2-氯代-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0723] 步骤A：(4-溴-2-氯代-6-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0724] 将5.00g 4-溴-2-氯代-6-甲基-苯酚(22.6mmol)和5.80mL TIPSCl(27.1mmol)溶于50mL DCM中。加入3.07g咪唑(45.1mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(4-溴-2-氯代-6-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0725] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(s,1H),7.15(s,1H),2.62(s,3H),1.39( 七 重峰,3H),1.13(d,18H)。

[0726] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：93(33),183(30),307(14),333(87),335(100),337(30)。

[0727] 步骤B：(4-溴-2-氯代-3,6-二甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0728] 在氮气环境下，将6.70g(4-溴-2-氯代-6-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷(17.7mmol)溶于80mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入
10.6mL LDA(21.2mmol的2M THF溶液,EtPh)，将混合物搅拌1小时，然后加入2.2mL
MeI(35.4mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用乙醚萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液。未反应的原料通过反相色谱分离，采用MeCN作为洗脱液，获得(4-溴-2-氯代-3,6-二甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0729] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.23(s,1H),2.47(s,3H),2.24(s,3H),1.40( 七 重峰,3H),1.13(d,18H)。

[0730] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：93(23),146(17),197(26),347(76),349(100),351(27)。

[0731] 步骤C：[2-氯代-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0732] 在氮气环境下，将1.18g(4-溴-2-氯代-3,6-二甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷(3.00mmol)溶于15mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入2.25mL
n
BuLi(3.60mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌15分钟，然后加入1.02mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.00mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用乙醚萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得[2-氯代-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷。

[0733] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：83(100),101(30),225(14),395(54),397(21)。

[0734] 步骤D:2-氯代-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0735] 将968mg[2-氯代-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷(2.20mmol)溶于10mL THF中，然后加入2.4mL
TBAF(2.40mmol，1M的THF溶液)，将混合物搅拌5分钟。然后将其采用Et2O和EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5l。

[0736] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.48(s,1H),5.89(s,1H),2.58(s,3H),2.26(s,3H),1.35(s,12H)。

[0737] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+ +
91(14),147(22),182(100),183(61),225(43),267(14),282(26,[M]),284(9,[M])。

[0738] 制备5m:2-氯代-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0739] 步骤A:4-溴-2-氯代-6-氟-3-甲基-苯酚

[0740] 将3.21g 2-氯代-6-氟-3-甲基-苯酚(20.0mmol)溶于60mL THF中，然后加入3.74g NBS(21.0mmol)，将混合物于室温下搅拌10分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得4-溴-2-氯代-6-氟-3-甲基-苯酚。

[0741] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(d,1H),5.63(s,1H),2.44(d,3H)。

[0742] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+ + +
75(37),95(36),159(100),161(31),238(47,[M]),240(61,[M]),242(15,[M])。

[0743] 步骤B：(4-溴-2-氯代-6-氟-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0744] 将 4.06g 4- 溴 -2- 氯 代 -6- 氟 -3- 甲 基 - 苯 酚 (19.9mmol) 和 4.35mL TIPSCl(20.3mmol)溶于50mL DCM。加入2.31g咪唑(33.9mmol)，将混合物于室温下搅拌1小时。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(4-溴-2-氯代-6-氟-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0745] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.21(d,1H),2.45(d,3H),1.32( 七 重峰,3H),1.10(d,18H)。

[0746] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：77(100),97(37),187(22),215(58),267(42),269(54),311(13),351(32),353(43)。

[0747] 步骤C：[2-氯代-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0748] 在氮气环境下，将6.22g(4-溴-2-氯代-6-氟-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷(15.7mmol)溶于65mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入11.8mL n
BuLi(18.9mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌30分钟，然后加入5.34mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.2mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷,用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得[2-氯代-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷。

[0749] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.37(d,1H),2.54(d,3H),1.33(m,15H),1.10(d,18H)。

[0750] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：83(100),101(18),275(8),399(7)。

[0751] 步骤D:2-氯代-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0752] 将5.18g[2-氯代-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷(11.7mmol)溶于15mL THF，然后加入12.9mL
TBAF(12.9mmol，1M的THF溶液)，将混合物搅拌5分钟。然后将其采用稀释EtOAc，用pH5的HCl溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5m。

[0753] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45(d,1H),5.74(s,1H),2.56(d,3H),1.34(s,12H)。

[0754] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：+
59(30),85(17),151(23),186(100),187(63),229(49),272(25),286(22,[M]),288(7,+
[M])。

[0755] 制备5n:3-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N,N-二甲基-丙-1-胺

[0756] 步骤A:1-溴-3-氯代-4-碘-2-甲基-苯

[0757] 在氮气环境下，将7.93g 4-溴-2-氯代-1-碘-苯(25.0mmol)溶于300mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入13.8mL LDA(27.5mmol的2M THF溶液,EtPh)，将混合物搅拌75分钟，然后加入3.1mL MeI(50.0mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，减压蒸发大部分挥发物。然后将其用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得1-溴-3-氯代-4-碘-2-甲基-苯。

[0758] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.55(d,1H),7.17(d,1H),2.62(s,3H)。

[0759] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(27),89(47),124(35),251(43),330(+ + +81,[M]),332(100,[M]),334(25,[M])。

[0760] 步骤B：3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-2-炔-1-胺

[0761] 将1.66g 1-溴-3-氯代-4-碘-2-甲基-苯(5.00mmol)、626μL N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(7.00mmol)、176mg PdCl2(PPh3)2(0.25mmol)和95mg碘化铜(I)(0.50mmol)溶于26mL无水DIPA中，将混合物于40℃、氮气环境下搅拌30分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。然后将其再通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)-N,N-二甲
基-丙-2-炔-1-胺。

[0762] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.38(d,1H),7.16(d,1H),3.52(s,2H),2.52(s,3H),2.38(s,6H)。MS(M+H)：286.0。

[0763] 步骤C:3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-1-胺

[0764] 将641mg 3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-2-炔-1-胺(2.13mmol)溶于3mL AcOH，然后加入300mg红磷和5mL HI(67％水溶液)。通过微波照射将混合物加热至180℃20分钟。冷却至室温后，将其采用2M NaOH中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-1-胺。

[0765] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.35(d,1H),6.92(d,1H),2.70(t,2H),2.51(s,3H),2.29(t,2H),2.21(s,6H),1.74(quint,2H)。MS(M+H)：290.0。

[0766] 步骤D:3-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N,N-二甲基-丙-1-胺

[0767] 在氮气环境下，将378mg 3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(1.30mmol)溶于5mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入
n
0.94mL BuLi(1.50mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入370μL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.80mmol)，将混合物温热至室温。
将其采用水和盐水骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用作制备5n，无需进一步纯化。

[0768] MS(M+H)：338.2。

[0769] 制备5o：[2-溴-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0770] 步骤A：(2,4-二溴苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0771] 将7.56g 2,4-二溴苯酚(30.0mmol)和7.7mL TIPSCl(36.0mmol)溶于100mL DCM。加入4.08g咪唑(60.0mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(2,4-二溴苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0772] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：109(39),137(43),201(22),279(24),309(27),337(20),363(48),365(100),367(52)。

[0773] 步骤B：(2,4-二溴-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0774] 在氮气环境下，将11.15g(2,4-二溴苯氧基)-三异丙基-硅烷(27.3mmol)溶于100mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入16.4mL LDA(32.8mmol的2M THF溶液,EtPh)，将混合物搅拌1小时，然后加入3.4mLMeI(54.6mmol)，将混合物温热至室温。
采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(2,4-二溴-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0775] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：139(19),161(14),351(13),377(54),379(100),381(53)。

[0776] 步骤C：[2-溴-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0777] 在氮气环境下，将8.70g(2,4-二溴-3-甲基-苯氧基)-三异丙基-硅烷(20.6mmol)溶于50mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入14.2mL
n
BuLi(22.7mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌1分钟，然后加入6.1mL 2-异丙氧
基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(30.0mmol)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用MeCN作为洗脱液，获得制备5o。

[0778] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.57(d,1H),6.71(d,1H),2.65(s,3H),1.37-1.27(m,15H),1.13(d,18H)。

[0779] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：55(54),83(100),139(27),425(53),427(54)。

[0780] 制备5p:1-[2-[2,3-二氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0781] 步骤A:4-溴-2,3-二氯代-苯酚

[0782] 将1.63g 2,3-二氯代苯酚(10.0mmol)溶于30mL DCM，冷却至0℃。然后加入512μL溴(10.0mmol)，将混合物温热至室温，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将其用饱和的Na2S2O3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得6-溴-2,3-二氯代-苯酚和4-溴-2,3-二氯代-苯酚的
混合物。

[0783] MS(M-H)：239.0。

[0784] 步骤B：1-[2-(4-溴-2,3-二氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0785] 在氮气环境下，将1.90g 6-溴-2,3-二氯代-苯酚和4-溴-2,3-二氯代-苯酚(7.85mmol)的混合物、2.27g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 醇(15.7mmol)
和4.12gPPh3(15.7mmol)溶于20mL无水甲苯，然后加入3.62g偶氮二甲酸二叔丁酯
(15.7mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将其减压浓缩，区域异构体通过快速色谱分离，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。需要的异构体通过反相色谱进一步纯化，采用水和MeCN作为洗脱液，获得1-[2-(4-溴-2,3-二氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0786] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.69(d,1H),7.16(d,1H),4.20(t,2H),2.72(t,2H),2.42-2.18(m,8H),2.13(s,3H)。MS(M+H)：367.0。

[0787] 步骤C:1-[2-[2,3-二氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0788] 在氮气环境下，将2.10g 1-[2-(4-溴-2,3-二氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(5.70mmol)溶于25mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入3.9mL n
BuLi(6.28mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入2.0mL 2-异丙氧
基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.0mmol)，将混合物温热至室温。将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得制备5p。

[0789] MS(M+H)：415.2。

[0790] 制备5q:1-[2-[[3-氯代-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0791] 步骤A:5-溴-3-氯代-4-甲基-吡啶-2-醇

[0792] 将4.86g 5-溴-4-甲基-吡啶-2-醇(25.8mmol)溶于250mL THF，然后加入4.49g NCS(33.6mmol)，将混合物在黑暗中于60℃搅拌45分钟。然后将其减压浓缩，在Et2O和庚烷中结晶，获得超重的产物，将其在100mL MeCN中结晶，得到5-溴-3-氯代-4-甲基-吡啶-2-醇。

[0793] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.50(br s,1H),7.74(s,1H),2.36(s,3H)。MS(M+H)：222.0,(M-H)：220.0。

[0794] 步骤B：1-[2-[(5-溴-3-氯代-4-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0795] 在 氮 气 环 境 下，将 2.326g 5- 溴 -3-氯 代 -4-甲 基 - 吡 啶 -2- 醇(10.45mmol),2.163g 2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 醇 (15.00mmol) 和 3.935g PPh3(15.00mmol)溶于30mL无水甲苯中，然后加入33.454g偶氮二甲酸二叔丁酯(15.00mmol)，将混合物于室温、氮气环境下搅拌20分钟。然后将其减压浓缩，结构性异构体通过快速色谱分离，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。收集先洗脱下来的异构体，为
1-[2-[(5-溴-3-氯代-4-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0796] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.24(s,1H),4.41(t,2H),2.68(t,2H),2.48-2.15(m,11H),2.12(s,3H)。MS(M+H)：348.0。

[0797] 步骤C:1-[2-[[3-氯代-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0798] 在氮气环境下，将1.917g 1-[2-[(5-溴-3-氯代-4-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(5.50mmol)溶于30mL无水THF中，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。n
加入4.1mL BuLi(6.60mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入1.46mL
2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.15mmol)，将混合物温热至室温。将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备5q。

[0799] MS(M+H)：396.2。

[0800] 制备5r:1-[3-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基]-4-甲基-哌嗪

[0801] 步骤A:3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔-1-醇

[0802] 将17.43g 1-溴-3-氯代-4-碘-2-甲基-苯(52.60mmol,参见制备5n的步骤A)、3.37mL丙-2-炔-1-醇(57.86mmol)、369mg PdCl2(PPh3)2(0.53mmol)和501mg碘化铜(I)(2.63mmol)溶于100mL无水DIPA中，将混合物于40℃、氮气环境下搅拌20分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔-1-醇。

[0803] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.40(d,1H),7.16(d,1H),4.54(d,2H),2.53(s,3H),1.87(t,1H)。

[0804] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(35),115(100),223(56),258(15,[M++ +]),260(18,[M]),262(5,[M])。

[0805] 步骤B：3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯

[0806] 在氮气环境下，将5.427g 3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔-1-醇(20.9mmol)和4.37mL DIPEA(25.1mmol)溶于50mL无水DCM中，然后小心地加入1.78mL甲磺酰氯(23.0mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯。

[0807] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45(d,1H),7.19(d,1H),5.12(s,2H),3.18(s,3H),2.53(s,3H)。

[0808] 步骤C:1-[3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪

[0809] 将4.31g 3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔基甲磺酸酯(12.8mmol)溶于120mL MeCN中，将混合物加至2.65g K2CO3(19.2mmol)、14.2mL 1-甲基哌嗪(127.7mmol)和120mL MeCN的搅拌混合物中。将混合物搅拌30分钟，然后将其过滤，将滤液减压浓缩。
加入盐水，将混合物用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得1-[3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪。

[0810] MS(M+H)：341.0。

[0811] 步骤D:1-[3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙基]-4-甲基-哌嗪

[0812] 将1.51g 1-[3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪(4.42mmol)溶于15mL AcOH，然后加入500mg红磷和10mL HI(67％的水溶液)。通过微波照射将混合物加热至180℃5分钟。冷却至室温后，将其采用2M NaOH中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得1-[3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙基]-4-甲基-哌嗪。

[0813] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50(d,1H),7.13(d,1H),2.68(t,2H),2.47(s,3H),2.46-2.15(m,10H),2.13(s,3H),1.67(quint,2H)。MS(M+H)：345.0。

[0814] 步骤E：1-[3-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙基]-4-甲基-哌嗪

[0815] 在氮气环境下，将708mg 1-[3-(4-溴-2-氯代-3-甲基-苯基)丙基]-4-甲基-哌嗪(2.04mmol)溶于10mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入1.7mL n
BuLi(2.70mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟，然后加入0.61mL 2-异丙氧
基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.00mmol)，将混合物温热至室温。将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得制备5r。

[0816] MS(M+H)：393.4。

[0817] 制备5s:1-[2-[2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0818] 步骤A:4-溴-2,3-二甲基-苯酚

[0819] 将 1.22g 2,3- 二 甲 基 苯 酚 (10.0mmol) 溶 于 50mL MeCN，然 后 加 入1.78gNBS(10.0mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得4-溴-2,3-二甲基-苯酚。

[0820] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.24(d,1H),6.52(d,1H),4.68(s,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H)。

[0821] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：77(45),91(62),121(100),200(76,[M]++),202(74,[M])。

[0822] 步骤B：1-[2-(4-溴-2,3-二甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0823] 在氮气环境下，将1.54g 4-溴-2,3-二甲基-苯酚(7.66mmol)、2.21g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(15.3mmol)和6.03g PPh3(23.0mmol)溶于20mL无水甲苯，然后加入5.29g偶氮二甲酸二叔丁酯(23.0mmol)，将混合物于45℃搅拌2小时。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得1-[2-(4-溴-2,3-二甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0824] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(d,1H),6.58(d,1H),4.06(t,2H),2.83(t,2H),2.70-2.38(m,8H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)。

[0825] 步骤C:1-[2-[2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0826] 在氮气环境下，将2.10g 1-[2-(4-溴-2,3-二甲基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(6.42mmol)溶于25mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入4.2mL n
BuLi(6.74mmol的1.6M己烷溶液)，将混合物搅拌15分钟，然后加入1.44mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.06mmol)，将混合物温热至室温。将其用盐水骤冷，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5s。

[0827] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.46(d,1H),6.75(d,1H),4.02(t,2H),2.68(t,2H),2.48(br s,4H),2.38(s,3H),2.30(br s,4H),2.13(s,3H),2.05(s,3H),1.26(s,12H)。MS(M+H)：375.4。

[0828] 制备5t:2-(4-溴-3-氯代-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[0829] 在氮气环境下，将2.92g 1-溴-2-氯代-4-碘-3-甲基-苯(8.81mmol)溶于30mL无水THF，于室温下滴加4.8mL EtMgCl(9.69mmol的2M THF溶液)。将其搅拌10分钟，然后加入5.4mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.4mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备5t。

[0830] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.49(d,1H),7.45(d,1H),2.66(s,3H),1.34(s,12H)。

[0831] 制备5u:1-[2-[2-氯代-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0832] 步骤A:1-[2-(4-溴-2-氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0833] 将10.373g(50mmol)4-溴-2-氯代苯酚、14.442g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(100mmol)和26.229g PPh3(100mmol)溶于250mL甲苯，然后加入23.027g偶氮二甲酸二叔丁酯(100mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[0834] MS(M+H)+＝333.0.

[0835] 步骤B：1-[2-(4-溴-2-氯代-3-乙基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0836] 在氮气环境下，将2.0g(6mmol)1-[2-(4-溴-2-氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪溶于50mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入6mLLDA(12mmol的2M THF溶液)，将混合物搅拌3小时，然后加入982mg(6.3mmol)碘乙烷，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[0837] MS(M+H)+＝360.8,362.8。

[0838] 步骤C:1-[2-[2-氯代-3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0839] 在氮气环境下，将2099mg(5.8mmol)1-[2-(4-溴-2-氯代-3-乙基-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪溶于30mL无水THF，用干冰-丙酮将其冷却至-78℃，滴加
4.645mL BuLi(11.61mmol的2.5M THF溶液)。将其搅拌5h，然后加入2.6mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(12.77mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备5u。

[0840] MS：(M+H)+＝409.2

[0841] 制备5v:1-[2-[3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0842] 步骤A：(2-氯代-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0843] 将10.178g 2-氯代-4-碘苯酚(40.0mmol)、11.06g(80mmol)K2CO3和10.17mL TIPSCl(48.0mmol)溶于100mL ACN。将混合物于室温下搅拌1h。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(2-氯代-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0844] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(6.5),93(8),155(9),170(10),281(7+),297(7.5),311(10),339(17),367(100),368(20),369(40),370(6.5),410(1.5,[M])。

[0845] 步骤B：(3-溴-2-氯代-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0846] 在氮气环境下，将820mg(2-氯代-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷(2mmol)溶于10mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入1.15mL LDA(2.3mmol的2M THF溶液)，将混合物搅拌1小时，然后加入814mg(2.5mmol)1,2-二溴四氯代乙烷，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(3-溴-2-氯代-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0847] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：63(21),79(20),93(48),195(18),248(1+5),250(19),445(75),447(100),448(18),449(26),488(0.4,[M])。

[0848] 步骤C：[3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0849] 在氮气环境下，将900mg(3-溴-2-氯代-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷(1.84mmol)溶于10mL无水THF，于室温下滴加1.01mL EtMgCl(2.02mmol的2M THF溶液)。
将其搅拌10分钟，然后加入0.47mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.3mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得[3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷。

[0850] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.39(d,1H),6.84(d,1H),1.38(s,12H),1.32(m,3H),1.12(d,18H)。

[0851] 步骤D:3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

[0852] 将获得的中间体溶于10mL THF，加入0.5mL的1M四丁基氟化铵溶液。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚。

[0853] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.97(s,1H),7.36(d,1H),6.96(d,1H),1.28(s,12H)。

[0854] 步骤E：1-[2-[3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0855] 将133mg 3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.4mmol)溶于5mL甲苯，加入82mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.57mmol)和149mg PPh3(0.57mmol)，然后加入131mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.57mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得1-[2-[3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5v)。

[0856] MS：(M+H)+＝459.2.

[0857] 制备5w:1-[2-[2,3-二氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0858] 步骤A:1-[2-(4-溴-2,3-二氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪

[0859] 在氮气环境下，将2.0g(6mmol)1-[2-(4-溴-2-氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5,步骤A)溶于50mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入
6mL LDA(12mmol的2M THF溶液)，将混合物搅拌3小时，然后加入3125mg(13.2mmol)六氯代乙烷，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得1-[2-(4-溴-2,3-二氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。

[0860] 步骤B：1-[2-[2,3-二氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪

[0861] 在氮气环境下，将1630mg(4.43mmol)1-[2-(4-溴-2,3-二氯代-苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪溶于20mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃，滴加3.9mL
BuLi(2.5M THF溶液)。将其搅拌5h，然后加入2.1mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.2mmol)，将混合物搅拌30分钟。然后将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备5w。

[0862] MS：(M+H)+＝415.0,417.0。

[0863] 制备5x：(3-氯代-2-氰基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)硼酸

[0864] 步骤A：(4-溴-2-氯代-3-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷

[0865] 将10.91g(4-溴-2-氯代-苯氧基)-三异丙基-硅烷(制备5c,步骤A)(30mmol)溶于100mL无水THF，然后冷却至-78℃。于此温度下，5分钟内加入20mL(1.8M的THF溶液,1.2eq)LDA。将获得的混合物再搅拌90min。然后于-78℃一次性加入
9.89g(39mmol,1.3eq)I2。搅拌20分钟后，采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷作为洗脱液，获得(4-溴-2-氯代-3-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷。

[0866] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.59(d,1H),6.97(d,1H),1.31(m,3H),1.06(d,18H)。

[0867] 步骤B：6-溴-2-氯代-3-三异丙基甲硅烷基氧基-苄腈

[0868] 将3.62g(4-溴-2-氯代-3-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷(7.40mmol)溶于20mL无水DMF，加入0.795g(8.88mmol,1.2eq)CuCN，然后于120℃搅拌过夜。反应混合物用盐水稀释，然后用EtOAc萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗品产物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得6-溴-2-氯代-3-三异丙基甲硅烷基氧基-苄腈。

[0869] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.41(d,1H),6.99(d,1H),1.31(m,3H),1.13(d,18H)。

[0870] 步骤C：(3-氯代-2-氰基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)硼酸

[0871] 在氮气环境下，将1.50g 6-溴-2-氯代-3-三异丙基甲硅烷基氧基-苄腈(3.85mmol)溶于10mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入1.85mL
n
BuLi(4.63mmol,2.5M的己烷溶液)，将混合物搅拌10分钟，然后加入0.853mL硼酸三乙基酯(5.01mmol,1.3eq)，将混合物温热至室温。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得(3-氯代-2-氰基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)硼酸。

[0872] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(bs,2H),7.59(d,1H),7.27(d,1H),1.34(m,3H),1.07(d,18H)。

[0873] 制备5y：[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0874] 步骤A:2-氯代-3-三异丙基甲硅烷基氧基-苯酚

[0875] 向10.0g 2-氯代苯-1,3-二醇(69.17mmol)的100mL无水MeCN的搅拌溶液中加入19.12g碳酸钾(138.35mmol,2eq)和16.15mL TIPSCl(76.09mmol.1.1eq)。将获得的混合物搅拌30分钟。过滤除去碳酸钾，然后将滤液减压浓缩。该粗品产物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得2-氯代-3-三异丙基甲硅烷基氧基-苯酚，为无色油状物。

[0876] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.01(t,1H),6.65(dd,1H),6.52(dd,1H),5.62(bs,1H),1.33(m,3H),1.14(d,18H)。

[0877] 步骤B：[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0878] 将4.70g 2-氯代-3-三异丙基甲硅烷基氧基-苯酚(15.62mmol)溶于50mL无水THF，然后在氩气环境下将其冷却至0℃。然后缓慢加入0.687g NaH(17.18mmol,1.1eq,60％的矿物油溶液)，于此温度下搅拌15分钟。加入1.41mL MOMCl(18.74mmol,1.2eq)后，将获得的混合物温热至室温并搅拌直到观察不到进一步的转化。过滤除去反应混合物中的无机物。减压蒸发滤液，获得[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-三异丙基-硅烷，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

[0879] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.03(t,1H),6.79(dd,1H),6.63(dd,1H),5.24(s,2H),3.53(s,3H),1.33(m,3H),1.14(d,18H)。

[0880] 步骤C：[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷

[0881] 将5.39g[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-三异丙基-硅烷(15.62mmol)溶于50mL无水THF，然后在氩气环境下将其冷却至-78℃。然后加入7.50mL丁基锂
(18.74mmol,1.2eq,2.5M的己烷溶液)。将获得的混合物搅拌90min。向该正位(ortho)-锂化的中间体中加入4.78mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
(23.43mmol,1.5eq)。于-78℃搅拌30分钟后，观察到转化完全。采用饱和的氯化铵溶液将其骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷，为黄色油状物。

[0882] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52(d,1H),6.71(d,1H),5.15(s,2H),3.67(s,3H),1.35(s,12H),1.33(m,3H),1.14(d,18H)。

[0883] 制备6a:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0884] 将186.6g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4a)(310.3mmol)和99.99g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(372.3mmol)溶于1.2L THF，然后加入溶于300mL水的202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。然后加入11.0g Ataphos(15.51mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用
2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备6a。

[0885] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非 对 映 体 的1:1 混 合 物)：10.27(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.16/7.14(d,1H),7.12(m,1H),7.00(d,1H),6.
96(d,1H),6.74/6.73(t,1H),6.34/6.36(d,1H),5.55/5.52(m,1H),5.54/5.41(dd,
1H),4.06(q,2H),3.68/3.54(m,2H),3.10/3.07(dd,1H),2.44(dd,1H),1.98/1.90(
br s,1H),1.85/1.83(s,3H),1.79(br s,2H),1.64(brs,1H),1.59(br s,1H),1.54(br s,1H),1.09/1.08(t,3H)。

[0886] HRMS：(M+H)＝663.1728和663.1717。

[0887] 制备6B：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯

[0888] 将2.52g(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(制备4b)(4.1mmol)和2.2g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(8.2mmol)溶
于30mL 1,4-二氧六环，然后加入溶于15mL水的2.67gCs2CO3(8.2mmol)。然后加入284mg Ataphos(0.41mmol)，将混合物在氮气环境下、于100℃搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至7。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备6b。

[0889] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.27(s,1H),8.92(d,1H),8.76-8.61(m,2H),8.58(s,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.19(m,1H),7.16(d,1H),7.07(dm,1H),6.97(d,1H),6.76(m,1H),6.30(dm,1H),5.46(dd,1H),5.30(d,1H),5.25(d,1H),4.07(m,1H),4.04(m,1H),3.16(dd,1H),2.49(dd,1H),1.80(s,3H),1.08(t,3H)。

[0890] HRMS：(M+H)＝671.1533。

[0891] 制备6c:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0892] 和

[0893] 制备6q:(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0894] 将174.0g(2R)-2-[5-溴-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4c)(294.2mmol)和94.81g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(353.0mmol)溶于1.18LTHF，然后加入溶于300mL水的191.7g Cs2CO3(588.4mmol)。然后加入10.41g Ataphos(14.71mmol)，将混合物在氮气环境下、于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[0895] 收集先洗脱下来的非对映体对，为制备6q。

[0896] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.44(s,1H),8.58(s,1H),7.11(t,1H),7.02/7.00(d,1H),6.98(d,1H),6.95/6.94(d,1H),6.73(t,1H),6.21/6.19(d,1H),5.87(dd,1H),5.71(t,1H),5.55/5.49(t,1H),5.47/5.34(dd,1H),4.10(q,1H),4.08(q,1H),3.66(m,1H),3.52(m,1H),3.23(dd,1H),2.33(dd,1H),2.22/2.21(t,3H),2.03-1.49(m,
6H),1.11/1.10(t,3H)。

[0897] HRMS：(M+H)＝653.1518

[0898] 收集后洗脱下来的非对映体对，为制备6c。

[0899] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.40(s,1H),8.58(s,1H),7.15(t,1H),7.10(d,1H),7.04(d,1H),7.01(d,1H),6.81/6.80(t,1H),6.38/6.36(d,1H),5.8
9(dd,1H),5.69(t,1H),5.56/5.52(t,1H),5.56/5.43(dd,1H),4.05(q,2H),3.68(m,1H),3.
54(m,1H),3.13(dd,1H),2.36(dd,1H),1.95/1.94(s,3H),1.82-1.51(m,6H),1.09(t,3H)。

[0900] HRMS：(M+H)＝653.1485和653.1492。

[0901] 制备6d:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0902] 将36.3g(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4d)(63.3mmol)和18.7g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(69.6mmol)溶于400mL THF，然后加入溶于100mL水的32.6g Cs2CO3(100.0mmol)。然后加入1.8g Ataphos(2.5mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。
分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备6d。

[0903] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.40(s,1H),8.58/8.57(s,1H),7.80/7.79(d,1H),7.15(tm,1H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),7.02(d,1H),6.81(m,1H),6.54(dd,1H),6.39(dm,1H),5.69(dm,1H),5.57(m,1H),5.55/5.43(ddd,1H),4.06(m,2H),3.6
8(m,1H),3.54(m,1H),3.33(s,3H),3.13(td 1H),2.36(m,1H),1.94/1.93(s,3H),1.80(m,2H),1.71-1.48(m,3H),1.09(td,3H)。

[0904] MS：(M+H)+＝635.0。

[0905] 制备6e：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0906] 将2.013g(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(制备4e)(4.0mmol)和1.396g 2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(5.2mmol)溶
于16mL 1,4-二氧六环，然后加入溶于4mL水的2.607g Cs2CO3(8.0mmol)。然后加入57mg AtaPhos(0.08mmol)，用氮气冲洗，通过微波照射于110℃加热直到观察不到进一步的转化。
然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至5。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备6e。

[0907] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.40(br s,1H),8.57(s,1H),7.79(d,1H),7.18(td,1H),7.08(d,1H),7.04(d,1H),6.91(d,1H),6.77(t,1H),6.53(dd,1H),6.36(dd,1H),5.67(d,1H),5.40(dd,1H),4.04(m,2H),3.77(s,3H),3.00(dd,1H),2.42(dd,1H),1.92(s,3H),1.
07(t,3H)。

[0908] HRMS：(M+H)＝565.1187。

[0909] 制备6f：(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]
丙酸乙酯

[0910] 将11.11g(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(制备4f)(17.28mmol)和7.0g2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(26.0mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环，然后加入溶于50mL水的11.4gCs2CO3(35.0mmol)。
然后加入1.22g AtaPhos(1.73mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至6。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备6f。

[0911] MS：(M+H)＝705.0。

[0912] 制备6g：(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]
苯基]丙酸乙酯

[0913] 将547mg(2R)-2-[5-溴-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(制备4g)(0.752mmol)
和403mg 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
(制备5a)(1.5mmol)溶于5mL THF和5mL 1,4-二氧六环的混合物中，然后加入溶于5mL水的652mg Cs2CO3(2.0mmol)。然后加入53g Ataphos(0.075mmol)，用氮气冲洗，通过微波照射于100℃加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至6。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备6g。

[0914] MS：(M+H)＝669.0。

[0915] 制备6h：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸
乙酯

[0916] 将22.0g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4h)(34.84mmol)和11.23g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(41.80mmol)溶于200mL THF，然后加入溶于200mL水的34.05gCs2CO3(104.5mmol)。然后加入2.46g Ataphos(3.48mmol)，将混合物在氮气环境下、于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至7。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备
6h。

[0917] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.30(s,1H),8.61/8.60(s,1H),7.26/7.23(d,1H),7.19/7.17(d,1H),7.13(m,1H),7.01(d,1H),6.99(d,1H),6.94(m,1H),6.87(dd,1H),6.74(m,1H),6.30(m,1H),5.56/5.53(m,1H),5.53/5.42(m,1H),4.07(m,2H),3.68/3.56(m,2H),3.59/3.58(s,3H),3.15(m,1H),2.42(dd,1H),2.03-1.89(br s,1H),1.86/1.84(s,3H),1.79(br s,2H),1.71-1.48(br s,3H),1.10(td,3H)。

[0918] MS：(M+H)＝693.0。

[0919] 制备6i：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯

[0920] 和

[0921] 制备6n:(2R)-2-[(5Ra)-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯

[0922] 将13.17g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(制备4i)(28.12mmol)和10.57g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(39.37mmol)溶于100mL2-Me-THF，然后加入40mL TBAOH(1M的水溶液)。然后加入893mgAtaphos(1.406mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用EtOAc和1mL HCl(2M水溶液)稀释，然后将其用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体，为制备6n。

[0923] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.22(br,s 1H),8.53(s,1H),7.16(m,3H),7.07(d,1H),7.00(d,1H),6.66(m,2H),5.45(dd,1H),3.54(s,3H),2.93(dd,1H),2.66(dd,1H),2.62(m,2H),1.99(s,3H),1.15(t,3H)。

[0924] HRMS：(M+H)＝483.1137。

[0925] 收集后洗脱下来的非对映体，为制备6i。

[0926] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.26(br s,1H),8.52(s,1H),7.14(m,3H),6.97(d,1H),6.94(d,1H),6.65(m,2H),5.30(dd,1H),3.64(s,3H),2.99(dd,1H),2.66(m,2H),2.54(dd,1H),2.17(s,3H),1.15(t,3H)。

[0927] HRMS：(M+H)＝483.1126。

[0928] 制备6j:(2R)-2-[6-乙基-(5Sa)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯

[0929] 和

[0930] 制备6o:(2R)-2-[6-乙基-(5Ra)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲酯

[0931] 将2.25g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲酯(制备4i)(2.67mmol)和1.76g 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(8.0mmol)溶于15mL 2-Me-THF，然后加入2.75gAg2CO3(10.0mmol)。然后加入309mg Pd(PPh3)4(0.267mmol)，用氮气冲洗，通过微波照射于100℃加热直到观察不到进一步的转化。将其用乙酸乙酯和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至
5。分离相后，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体，为制备6j。

[0932] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.44(s,1H),8.52(s,1H),7.16(m,3H),7.05(d,1H),6.78(d,1H),6.76(dd,1H),6.70(m,2H),5.47(dd,1H),3.54(s,3H),2.95(dd,1H),2.68(dd,1H),2.62(m,2H),1.84(s,3H),1.15(t,3H)。

[0933] HRMS：(M+H)＝449.1509。

[0934] 收集后洗脱下来的非对映体，为制备6o。

[0935] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.64(s,1H),8.50(s,1H),7.14(m,3H),6.94(d,1H),6.82(d,1H),6.77(dd,1H),6.66(m,2H),5.28(dd,1H),3.64(s,3H),2.97(dd,1H),2.64(m,2H),2.58(dd,1H),2.08(s,3H),1.14(st,3H)。

[0936] HRMS：(M+H)＝449.1540。

[0937] 制备6k:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0938] 将5.0g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4j)(9.33mmol)和3.22g 2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(12.0mmol)
溶于60mL THF，然后加入溶于20mL水的6.52g Cs2CO3(20.0mmol)。然后加入330mg
AtaPhos(0.466mmol)，将混合物在氮气环境下、于65℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备6k。

[0939] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.24(br s,1H),8.52/8.51(s,1H),7.13(m,1H),7.05(d,1H),7.01(dm,1H),6.98(d,1H),6.79(m,1H),6.35(m,1H),5.55/5.51(m,1H),5.50(dd,1H),5.37(dd,1H),4.03(m,2H),3.67(m,1H),3.53(m,1H),3.06(dd,1H),2.65(dd,1H),2.58(m,1H),2.41(m,1H),1.98/1.97(s,3H),1.79(m,2H),1.68-1.47(m,
3H),1.15(t,3H),1.06(td,3H)。

[0940] MS：(M+H)＝597.2。

[0941] 制备6l:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯

[0942] 将472mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯(制备4k)(0.90mmol)和403mg 2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(1.5mmol)溶
于10mL 1,4-二氧六环，然后加入溶于2mL水的652mg Cs2CO3(2.0mmol)。然后加入64mg Ataphos(0.09mmol)，用氮气冲洗，通过微波照射于110℃加热直到观察不到进一步的转化。
然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至5。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备6l。

[0943] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.34(br s,1H),8.61(s,1H),7.16(m,1H),7.09(d,1H),6.98(d,1H),6.89(dm,1H),6.69(m,1H),6.19(dm,1H),5.34(dd,1H),4.08(m,1H),4.03(m,1H),3.75(s,3H),3.01(dd,1H),2.49(dd,1H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.07(t,3H)。

[0944] HRMS：(M+H)＝537.1247。

[0945] 制备6m:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0946] 将10.59g(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4l)(17.87mmol)和5.76g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(21.45mmol)溶于100mL THF，然后加入溶于30mL水的11.64g Cs2CO3(35.74mmol)。然后加入1.26g Ataphos(1.79mmol)，将混合物在氮气环境下、于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备
6m。

[0947] MS：(M+H)＝607.0。

[0948] 制备6p:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0949] 将9.18g(2R)-2-[(5Sa)-5-溴-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4o)(14.82mmol)和5.17g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(19.26mmol)溶于50mL THF，然后加入溶于20mL水的6.52g Cs2CO3(20mmol)。然后加入
525mg Ataphos(0.74mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备6p。

[0950] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.33(br s,1H),8.63/8.62(s,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),7.19/7.17(d,1H),7.13(m,2H),7.00(m,2H),6.76/6.76(dd,1H),6.34/6.29(d,1H),5.56/5.53(m,1H),5.54/5.42(dd,1H),4,07(m,2H),3.68/3.54(m,2H),3.11/3.08(dd,1H),2.44(dd,1H),2.05-1.89(m,1H),1.86/1.84(s,3H),1.80(m,2H),1.72-1.45(m,3H),1.09/1.08(t,3H)。

[0951] MS：(M+H)＝681.0

[0952] 制备6r:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0953] 将7.22g(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(制备4p)(12.00mmol)和
4.83g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(18.00mmol)溶于60mL二氧六环，然后加入溶于30mL水的7.82gCs2CO3(24.00mmol)。
然后加入708mg Ataphos(1.00mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至6。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。
收集后洗脱下来的非对映体，为制备6r。

[0954] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.25(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.21(m,2H),7.14(t,1H),7.12(d,1H),6.95(d,1H),6.90(d,1H),6.70(t,1H),6.32(d,1H),5.43(dd,1H),4.15(m,1H),4.03(m,2H),3.97(dd,1H),3.93(dd,1H),3.74(m,1H),3.66(m,1H),2.97(dd,1H),2.48(dd,1H),1.99(m,1H),1.88(m,1H),1.85(s,3H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.0
5(t,3H)。

[0955] 制备6s:(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(非对映体混合
物)

[0956] 将9.17g(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯(制备4s)(15.35mmol)和4.95g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(18.42mmol)溶于50mL THF，然后加入溶于50mL水的15.00g Cs2CO3(46.05mmol)。然后加入1.09g Ataphos(1.54mmol)，将混合物在氮气环境下、于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发大部分挥发物，将其用盐水稀释。采用2M HCl将pH调节至6，混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得制备6s，为非对映体的混合物。

[0957] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.26(br s,1H),8.60(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.24-7.17(m,3H),7.15-7.11(m,1H),7.03-6.94(m,2H),6.82-6.68(m,1H),6.33/6.19(dd,1H),5.36/5.29(dd,1H),4.83-4.64(m,2H),4.09/4.04(q,2H),3.15/3.01(dd,1H),2.50/2.37(dd,1H),2.32/1.85(s,3H),1.11/1.07(t,3H)。

[0958] 制备6t:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0959] 将9.18g(2R)-2-[(5Sa)-5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4t)(14.82mmol)和5.17g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(19.26mmol)溶于50mL THF，然后加入溶于20mL水的6.52g Cs2CO3(20mmol)。然后加入
525mg AtaPhos(0.74mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为制备6t。

[0960] C35H31ClF2N2O6S的HRMS的计算值：680.1559；两种异构体的实测值：:681.1618和681.1624。

[0961] 制备6u:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0962] 将1.407g(2mmol) 制 备 4u和699mg 2- 氯 代-3-甲 基-4-(4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(2.6mmol)溶于25mL THF，然后加入溶于15mL水的912mg Cs2CO3(2.8mmol)。然后加入71mg AtaPhos(0.1mmol)，将混合物在氮气环境下、于90℃搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至6。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备6u。

[0963] MS：(M+H)+＝764.6。

[0964] 制备6v:(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙
酸乙酯

[0965] 采用通用方法(XXXIV)和作为适当的硼酸衍生物制备5a，获得制备6v，为非对映体的混合物。

[0966] MS(ESI+)：777.2

[0967] 制备6w:(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0968] 将186.6g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4a)(310.3mmol)和99.99g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(372.3mmol)溶于1.2LTHF，然后加入溶于300mL水的202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。然后加入11.0g Ataphos(15.51mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体对，为制备6w。

[0969] HRMS：(M+H)＝663.1717和663.1746

[0970] 制备6x:(2S)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0971] 将186.6g(2S)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4w)(310.3mmol)和99.99g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
(372.3mmol)溶于1.2LTHF，然后加入溶于300mL水的202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。然后加入11.0g Ataphos(15.51mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用2M HCl将水相的pH调节至8。分离相后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到制备6x，为非对映体混合物。

[0972] MS：(M+H)＝663.2。

[0973] 制备7a:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧
基苯基)丙酸乙酯

[0974] 将132.3g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
(制备6a)(199.5mmol)、43.17g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(299.3mmol)和94.20g
PPh3(359.1mmol)溶于1L无水甲苯，然后加入78.09g偶氮二甲酸二叔丁酯(339.2mmol)。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发980mL甲苯，然后加入
500mL Et2O，将混合物搅拌并超声处理。过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤，得到65.9g纯三苯膦氧化物。将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7a。

[0975] MS：(M+H)+＝789.2。

[0976] 制备7B：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0977] 将4.94g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6a)(7.5mmol)、1.34g 2-(二甲基氨基)乙醇(15mmol)和3.94g PPh3(15mmol)溶于30mL无水甲苯，然后加入3.45g偶氮二甲酸二叔丁酯(15mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备7b。

[0978] MS：(M+H)+＝734.2。

[0979] 制备7c:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0980] 将11.55g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制
备6c)(7.5mmol)、5.77g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(40mmol)和10.49g PPh3(40mmol)溶于100mL无水甲苯，然后加入9.21g偶氮二甲酸二叔丁酯(40mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备7c。

[0981] MS：(M+H)+＝695.2。

[0982] 制备7d:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0983] 将2.87g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6c)(5.05mmol)、1.35g 2-(二甲基氨基)乙醇(15.15mmol)和3.98g PPh3(15.15mmol)溶于100mL无水甲苯，然后加入3.49g偶氮二甲酸二叔丁酯(15.15mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7d。

[0984] MS：(M+H)+＝724.2。

[0985] 制备7e：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0986] 将19.05g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备
6d)(30mmol)、8.65g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60mmol)和15.74g PPh3(60mmol)溶于
200mL无水甲苯，然后加入13.81g偶氮二甲酸二叔丁酯(60mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7e。

[0987] MS：(M+H)+＝761.2。

[0988] 制备7f：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0989] 将13.5g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯
基)丙酸乙酯(制备6h)(13.5mmol)、5.62g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(39mmol)
和10.22gPPh3(39mmol)溶于250mL无水甲苯，然后加入10.22g偶氮二甲酸二叔丁酯
(39mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7f。

[0990] MS：(M+H)+＝819.0。

[0991] 制备7g：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0992] 将9.86g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6k)
(6.46mmol)、1.73g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(12.0mmol)和3.15g PPh3(12.0mmol)溶于40mL无水甲苯，然后加入2.76g偶氮二甲酸二叔丁酯(12.0mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7g。

[0993] MS：(M+H)+＝723.2。

[0994] 制备7h：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[0995] 将6.60g(2R)-2-[(5Sa)-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6m)
(10.87mmol)、2.88g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(20mmol)和5.25g PPh3(20mmol)溶于
450mL无水甲苯，然后加入4.61g偶氮二甲酸二叔丁酯(20mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7h。

[0996] MS：(M+H)+＝733.2。

[0997] 制 备 7i：(2R)-2-[6-(5- 氯 代 -2- 呋 喃 基 )-5-(5Sa)-[3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯

[0998] 将5.30g(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-5-(5Sa)-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯
基]丙酸乙酯(制备6f)(7.5mmol)、2.16g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(15mmol)和
3.93gPPh3(15mmol)溶于30mL无水甲苯，然后加入3.45g偶氮二甲酸二叔丁酯(15mmol)。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7i。

[0999] MS：(M+H)+＝831.0。

[1000] 制备7j:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基
氧基苯基)丙酸乙酯

[1001] 将6.85g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6p)(10.06mmol)、2.90g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(20.12mmol)和5.27g PPh3(20.12mmol)溶于20mL无水甲苯，然后加入4.63g偶氮二甲酸二叔丁酯(20.12mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7j。

[1002] MS：(M+H)+＝681.0。

[1003] 制备7k:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基
氧基苯基)丙酸乙酯

[1004] 步骤A:5-溴-4-氯代-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[1005] 将9.39g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(25mmol)、9.00g2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(37.5mmol)、16.29g Cs2CO3(50mmol)和0.912g(1.25mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL THF和50mL水，然后于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1006] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.07(s,1H),7.71(m,1H),7.46(m,2H)。

[1007] C12H4BrClF2N2S的HRMS的计算值：359.8935，实测值：360.9013(m+H)。

[1008] 步骤B：(2R)-2-[5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[1009] 将8.3g 5-溴-4-氯代-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(23mmol)、7.48g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备3ab-(R))
(25.4mmol)和26.23g Cs2CO3(80.5mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，采用
2M HCl将pH调节至6-7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得步骤B的产物，为非对映体的混合物。

[1010] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.71(d,1H),7.69(m,1H),7.43(m,3H),7.19(m,1H),7.07(m,1H),6.89(t,1H),5.83/5.71(dd,1H),5.60/5.56(t,1H),4.15(m,2H),3.75-3.18(m,4H),1.99-1.56(m,4H),1.82(m,2H),1.15/1.16(t,3H)。

[1011] C28H25BrF2N2O5S的HRMS的计算值：618.0636，实测值：619.0695(m+H)。

[1012] 步骤C:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[1013] 将8.75g(2R)-2-[(5Sa)-5-溴-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(14.1mmol)和4.92g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(18.3mmol)
溶于50mL THF，然后加入溶于20mL水的6.11g Cs2CO3(18.8mmol)。然后加入0.5g
Ataphos(0.7mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为步骤C的产物。

[1014] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：10.24(br s,1H),8.66/8.65(s,1H),7.48(m,1H),7.22(m,1H),7.13(m,2H),7.08(d,1H),7.01(d,1H),6.89(d,1H),6.74(t,1H),6.38/6.32(d,1H),5.55(m,1H),5.45(dd,1H),4.04(m,2H),3.68/3.54(m,2H),3.32(dd,1H),2.47(dd,1H),2.06-1.48(m,6H),1.90/1.88(s,3H),1.07/1.06(t,3H)。

[1015] C35H31ClF2N2O6S的HRMS的计算值：680.1559，实测值：681.1618/681.1624(m+H)。

[1016] 步骤D:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[1017] 将6.49g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(9.5mmol)、2.75g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(19mmol)和4.98g PPh3(19mmol)溶于20mL无水甲苯，然后加入4.38g偶氮二甲酸二叔丁酯(19mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7k。

[1018] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6,非对映体的1:1混合物)：8.67(s,1H),7.48(m,1H),7.22-7.17(m,3H),7.13(t,1H),7.10(d,1H),7.01(d,1H),6.72(t,1H),6.33/6.28(d,1H),5.54/5.51(m,1H),5.45(dd,1H),4.18(m,2H),4.03(m,2H),3.68/3.54(m,2H),3.02/2.99(dd,1H),2.69(t,2H),2.56(m,1H),2.46(br s,4H),2.22(br s,4H),2.08(s,3H),2.03-1.46(m,6H),1.93/1.92(s,3H),1.05(t,3H)。

[1019] C42H45ClF2N2O6S的HRMS的计算值：806.2716，实测值：807.2763/807.2793(m+H)。

[1020] 制备7l:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基
苯基)丙酸乙酯

[1021] 将6.85g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制
备6t)(10.06mmol)、1.793g N,N-二甲基乙醇胺(20.12mmol)和5.27g PPh3(20.12mmol)溶于20mL无水甲苯，然后加入4.63g偶氮二甲酸二叔丁酯(20.12mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7l。

[1022] MS：(M+H)+＝752.6。

[1023] 制备7m:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)
丙酸乙酯

[1024] 将862mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6a)(1.3mmol)、338mg N-(2-羟基乙基)哌嗪(2.6mmol)和682mg PPh3(2.6mmol)溶于25mL无水甲苯，然后加入600mg偶氮二甲酸二叔丁酯(2.6mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发甲苯，然后加入5mL Et2O，将混合物搅拌并超声处理。
过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤。将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备7m。

[1025] MS：(M+H)+＝775.2。

[1026] 制备7n:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧
基苯基)丙酸乙酯

[1027] 将862mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备6a)(1.3mmol)、411mg 2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇(2.6mmol)和682mg PPh3(2.6mmol)溶于
25mL无水甲苯，然后加入600mg偶氮二甲酸二叔丁酯(2.6mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发甲苯，然后加入5mL Et2O，将混合物搅拌并超声处理。过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤(PPh3O)。将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备7n。

[1028] MS：(M+H)+＝802.4,803.4。

[1029] 制备7o:(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧
基苯基)丙酸乙酯

[1030] 将132.3g(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯
(制备6w)(199.5mmol)、43.17g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(299.3mmol)和94.20g
PPh3(359.1mmol)溶于1L无水甲苯，然后加入78.09g偶氮二甲酸二叔丁酯(339.2mmol)。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发980mL甲苯，然后加入
500mL Et2O，将混合物搅拌并超声处理。过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤，得到65.9g纯三苯膦氧化物。将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7o。

[1031] MS：(M+H)+＝789.2。

[1032] 制备7p:(2S)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)
丙酸乙酯

[1033] 将132.3g(2S)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制
备6x)(199.5mmol)、43.17g 2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1-基 )乙 醇(299.3mmol) 和 94.20g PPh3(359.1mmol)溶于1L无水甲苯，然后加入78.09g偶氮二甲酸二叔丁酯(339.2mmol)。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发980mL甲苯，然后加入
500mL Et2O，将混合物搅拌并超声处理。过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤，得到65.9g纯三苯膦氧化物。将滤液减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备7p。

[1034] MS：(M+H)+＝789.2。

[1035] 制备8a:(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1036] 将199.5mmol(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙酯(制备7a)溶于1L EtOH，然后加入1L的1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分EtOH，然后加入Et2O，过滤沉淀的HCl盐(白色固体)，用乙醚洗涤。HCl盐采用饱和的NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到制备8a。

[1037] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.53(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.28(d,1H),7.21(m,2H),7.16(d,1H),6.97(t,1H),6.72(d,1H),6.53(t,1H),6.20(
d,1H),5.46(dd,1H),4.22(m,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.75(m,2H),2.53(br
s,4H),2.44(dd,1H),2.36(br s,4H),2.17(s,3H),1.88(s,3H),1.06(t,3H)。

[1038] C37H38ClFN4O5S的HRMS的计算值：704.2235，实测值：705.2288(m+H)。

[1039] 制备8B：(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1040] 将5.60mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧
基苯基)丙酸乙酯(制备7b)溶于40mL EtOH，然后加入20mL的1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。小心地加入水和饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和EtOAc作为洗脱液，获得制备8b。

[1041] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.53(br s,1H),8.61(s,1H),7.30(m,2H),7.29(d,1H),7.31(m,2H),7.16(d,1H),6.97(m,1H),6.71(dm,1H),6.52(m,1H),6.18(dm,1H),5.46(dd,1H),4.20(t,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.69(t,2H),2.43(dd,1H),2.22(s,6H),1.88(s,3H),1.06(t,3H)。

[1042] C34H33ClFN3O5S的HRMS的计算值：649.1813，实测值：650.1887(M+H)。

[1043] 制备8c:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)
丙酸乙酯

[1044] 将184mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备7c)溶于1L EtOH，然后加入1L的1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分EtOH，然后加入Et2O，过滤沉淀的HCl盐(白色固体)，用乙醚洗涤。HCl盐采用饱和的NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8c。

[1045] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.55(s,1H),8.58(s,1H),7.25(s,2H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.59(t,1H),6.23(d,1H),5.88(dd,1H),5.72(t,1H),5.47(dd,1H),4.27(t,2H),4.04(m,2H),2.95(dd,1H),2.77(t,2H),2.53(br s,4H),2.35(dd,1H),2.30(br s,4H),2.13(s,3H),1.97(s,3H),1.06(t,3H)。

[1046] C35H36ClFN4O6S的HRMS的计算值：694.2028，实测值：695.2106(m+H)。

[1047] 制备8d:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1048] 将 30mL 的 1.25M HCl 的 EtOH溶 液 加 至 1.5mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3- 氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备7d)中，将混合物搅
拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物采用饱和的NaHCO3溶液小心地稀释，将混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备8d。

[1049] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.56(br s,1H),8.58(s,1H),7.25(s,2H),6.99(td,1H),6.72(dd,1H),6.59(td,1H),6.23(dd,1H),5.88(dd,1H),5.71(t,1H),5.48(dd,1H),4.25(m,2H),4.04(m,2H),2.96(dd,1H),2.71(t,2H),2.35(dd,1H),2.23(s,6H),1.98(s,3H),1.06(t,3H)。

[1050] C32H31ClFN3O6S的HRMS的计算值：639.1606，实测值：640.1679(m+H)。

[1051] 制备8e：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1052] 将30mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备7e)溶于200mL EtOH，然后加入200mL的1.25MHCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入饱和的NaHCO3溶液，反应混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8e。

[1053] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.55(s,1H),8.58(s,1H),7.80(d,1H),7.26(d,1H),7.24(d,1H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.60(t,1H),6.53(dd,1H),6.24(d,1H),5.
69(d,1H),5.48(dd,1H),4.28(t,2H),4.04(m,2H),2.95(dd,1H),2.78(t,2H),2.51(br s,4H),2.34(dd,1H),2.31(br s,4H),2.13(br s,3H),1.96(s,3H),1.06(t,3H)。

[1054] C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122，实测值：677.2194(m+H)。

[1055] 制 备 8f：(2R)-2-[(5Sa)-6-(5- 氯 代 -2- 呋 喃 基 )-5-[3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1056] 将200mL的1.25M HCl的EtOH溶液加至7mmol(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-5-(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(制备7i)中，将混
合物于80℃搅拌直到观察不到进一步的转化。向反应混合物中加入饱和的NaHCO3溶液，将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8f。

[1057] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.56(br s,1H),8.59(s,1H),7.25(s,2H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.59(t,1H),6.55(d,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),5.48(dd
,1H),4.28(t,2H),4.04(m,2H),2.95(dd,1H),2.79(t,2H),2.58(br s,4H),2.44(br
s,4H),2.35(dd,1H),2.23(br s,3H),1.96(s,3H),1.06(t,3H)。

[1058] C35H36Cl2N4O6S的HRMS的计算值：710.1733，实测值：711.1797(M+H)。

[1059] 制备8g：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1060] 将19mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备7f)溶于300mL EtOH，然后加入150mL的1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8g。

[1061] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.57(br s,1H),8.61(s,1H),7.31(d,1H),7.24(dd,1H),7.19(d,1H),6.97(td,1H),6.93(ddd,1H),6.86(dd,1H),6.71(d,1H),6.53(t,1H),6.16(d,1H),5.46(dd,1H),4.23(m,2H),4.05(m,2H),3.57(s,3H),2.95(dd,1H),2.73(m,2H),2.72(br s,4H),2.68(br s,4H),2.41(dd,1H),2.10(s,3H),1.88(s,3H),1.07(t,3H)。

[1062] C38H40ClFN4O6S的HRMS的计算值：734.2341，实测值：735.2406(m+H)。

[1063] 制备8h：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1064] 将6mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)
丙酸乙酯(制备7g)溶于100mL EtOH，然后加入40mL的1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入饱和的NaHCO3溶液，将反应物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8h。

[1065] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.53(s,1H),8.53(s,1H),7.21(d,1H),7.18(d,1H),6.99(t,1H),6.72(d,1H),6.58(t,1H),6.22(d,1H),5.42(dd,1H),4.25(
m,2H),4.02(m,2H),2.90(dd,1H),2.76(m,2H),2.67(m,1H),2.60(m,1H),2.49(br
s,4H),2.41(dd,1H),2.27(br s,4H),2.11(s,3H),2.01(s,3H),1.17(t,3H),1.05(t,3H)。

[1066] C33H39ClFN4O5S的HRMS的计算值：638.2330，实测值：639.2377(M+H)。

[1067] 制备8i：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1068] 将10mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备7h)溶于100mL EtOH，然后加入40mL的1.25MHCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后加入饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8i。

[1069] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.53(s,1H),8.62(s,1H),7.24(d,1H),7.19(d,1H),6.97(m,1H),6.70(dm,1H),6.52(m,1H),6.05(dm,1H),5.41(dd,1H),4.25(t,2H),4.05(m,2H),2.97(dd,1H),2.76(m,1H),2.74(m,1H),2.51(br s,4H),2.42(dd,1H),2.26(br s,4H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),2.03(s,3H),1.08(t,3H)。

[1070] C34H37ClN4O5S的HRMS的计算值：648.2173，实测值：649.2275(m+H)。

[1071] 制备8j:(2R)-2-[5-[5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(非对映体混合物)

[1072] 步骤A:(2R)-2-[5-[5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[1073] 将1.504g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4a)(2.50mmol)和1.052g
1-[2-[[3-氯代-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡
啶基]氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5q)(2.66mmol)溶于15mL THF，然后加入溶于
5mL水的1.63g Cs2CO3(5.00mmol)。然后加入177mg Ataphos(0.25mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物用盐水稀释，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，然后通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[1074] 步骤B：(2R)-2-[5-[5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(非对映体混合物)

[1075] 将获得的(2R)-2-[5-[5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基
氧基苯基)丙酸乙酯溶于50mL EtOH，然后加入10mL的1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。小心地加入饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，得到制备8j，为非异构体的混合物。

[1076] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.57(br s,1H),8.65/8.64(s,1H),8.07/7.68(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.27-7.22(m,2H),6.98/6.96(td,1H),6.72/6.70(dd,1H),6.54/6.48(td,1H),6.29/6.05(dd,1H),5.55/5.42(dd,1H),4.60-4.41(m,2H),4.07-4.01(m,2H),3.05/2.92(dd,1H),2.72/2.69(t,2H),2.48-2.12(m,9H),2.09(s,3H),2.08/1.90(s,3H),1.10/1.05(t,3H)。

[1077] MS(M+H)：706.2。

[1078] 制备8k:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙
酸乙酯

[1079] 将7.85g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基
氧基苯基)丙酸乙酯(制备7j)(9.72mmol)溶于70mL EtOH，然后加入50mL1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后加入水和饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8k。

[1080] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.54(s,1H),8.63(s,1H),7.46(m,1H),7.32(m,1H),7.30(d,1H),7.18(d,1H),7.11(m,1H),6.97(t,1H),6.71(d,1H),6.53(t,1H),6.1
9(d,1H),5.46(dd,1H),4.23(m,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.73(m,2H),2.50(br s,4H),2.43(dd,1H),2.25(br s,4H),2.10(s,3H),1.89(s,3H),1.06(t,3H)。

[1081] C37H37ClF2N4O5S的HRMS的计算值：722.2141，实测值：723.2211(m+H)。

[1082] 制备8l:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯

[1083] 步骤A:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯

[1084] 将12.47g(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备4a)(20.7mmol)和8.20g 2-(3-氯
代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备5d)
(29.0mmol)溶于145mL THF，然后加入溶于48mL水的13.50g Cs2CO3(41.50mmol)。然后加入1.17g Ataphos(1.66mmol)，将混合物在氮气环境下、于回流温度下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后蒸发大部分的挥发物，残留物用盐水稀释。采用2M HCl将pH调节至6，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，然后通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯。

[1085] 步骤B：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[1086] 将步骤A的产物溶于300mL EtOH，然后加入150mL 1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后小心地加入饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，得到制备8l。

[1087] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.52(s,1H),8.61(s,1H),7.30(m,3H),7.22(t,2H),7.14(d,1H),6.97(t,1H),6.71(d,1H),6.53(t,1H),6.18(d,1H),5.45(dd,1H),4.04(m,2H),3.90(s,3H),2.91(dd,1H),2.44(dd,1H),1.89(s,3H),1.06(t,3H)。

[1088] C31H26ClFN2O5S的HRMS的计算值：592.1235；实测值：593.1307(M+H)。

[1089] 制备8m:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙
酸乙酯

[1090] 将9.72mmol(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(制备7k)溶于70mL EtOH，然后加入60mL 1.25MHCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入冰和饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得制备8m。

[1091] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.54(br s,1H),8.66(s,1H),7.48(m,1H),7.22-7.18(m,3H),7.09(m,1H),6.97(t,1H),6.72(d,1H),6.52(t,1H),6.21(d,1H),5.47(dd,1H),4.
18(m,2H),4.02(m,2H),2.86(dd,1H),2.72(m,2H),2.53(dd,1H),2.51(br s,4H),2.39(br s,4H),2.19(br s,3H),1.94(s,3H),1.04(t,3H)。

[1092] C37H37ClF2N4O5S的HRMS的计算值：722.2141；实测值：723.2177(M+H)。

[1093] 制备8n:(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基
酯

[1094] 将7.85g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-二甲基氨基乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯
基)丙酸乙基酯(制备7l)(9.72mmol)溶于70mL EtOH，然后加入50mL1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后加入水和饱和的NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备8n。

[1095] MS：(M+H)+＝667.8。

[1096] 制备8o:(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[1097] 将900mg(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基-氧基苯
基)-丙酸乙基酯(制备7m)溶于5mL EtOH，然后加入L 1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发数的EtOH，然后加入Et2O，过滤沉淀的HCl盐(白色固体)，用乙醚洗涤。HCl盐采用饱和的NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到制备8o。

[1098] MS：(M+H)+＝691.0。

[1099] 制备8p:(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[1100] 将952mg(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基-氧
基苯基)-丙酸乙基酯(制备7n)溶于5mL EtOH，然后加入5mL 1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后加入Et2O，过滤沉淀的HCl盐(白色固体)，用乙醚洗涤。HCl盐采用饱和的NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到制备8p。

[1101] MS：(M+H)+＝719.2。

[1102] 制备8q:(2R)-2-[(5Ra)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[1103] 将199.5mmol(2R)-2-[(5Ra)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基-氧基苯基)-丙酸乙基酯(制备7o)溶于1L EtOH，然后加入1L1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后加入Et2O，过滤沉淀的HCl盐(白色固体)，用乙醚洗涤。HCl盐采用饱和的NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到制备8q。

[1104] MS：(M+H)＝705.2。

[1105] 制备8r:(2S)-2-[(5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[1106] 将199.5mmol(2S)-2-[(5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基-氧
基苯基)-丙酸乙基酯(制备7p)溶于1L EtOH，然后加入1L1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后加入Et2O，过滤沉淀的HCl盐(白色固体)，用乙醚洗涤。HCl盐采用饱和的NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到制备8r。

[1107] MS：(M+H)＝705.2。

[1108] 除非另有说明，制备9aa至9er的大多数化合物采用下面所述的通用方法9A至9H获得。

[1109] 通用方法9A：

[1110] 将适当的缩醛(1.0eq.)与2N HCl溶液(3mL/mmol)一起于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加NaOH(5.7eq.)。采用10％K2CO3溶液将pH调节至8，然后保持温度低于5℃滴加硼氢化钠(2.0eq.)，将混合物于0℃搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1111] 通用方法9B：

[1112] 将适当的缩醛(1.0eq.)与1N HCl溶液(3mL/mmol)一起于50℃搅拌45min。将反应混合物冷却至0℃，然后分次加入NaOH(2.85eq.)。采用10％K2CO3溶液将pH调节至8，然后保持温度低于5℃分次加入硼氢化钠(2.0eq.)，于0℃搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1113] 通用方法9C：

[1114] 向适 当 的 脒盐 酸 盐(1.2eq.)和 (E)-4-(二甲 基 氨 基)-1,1-二 甲 氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1,1.0eq.)的无水甲醇(0.5mL/mmol)混合物中分次加入甲醇钠(1.2eq.)，将混合物于75℃搅拌2h。将反应混合物冷却并减压浓缩。向残留物中加入水，将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1115] 通用方法9D：

[1116] 向适 当 的 肼盐 酸 盐(1.2eq.)和 (E)-4-(二甲 基 氨 基)-1,1-二 甲 氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1,1.0eq.)的无水甲醇(0.5mL/mmol)混合物中分次加入甲醇钠(1.2eq.)，将混合物于75℃搅拌2h。将反应混合物冷却并减压浓缩。向残留物中加入水，将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1117] 通用方法9E：

[1118] 向适当的甲基磺酰基衍生物(制备9a31.0eq.)的无水乙腈(3ml/mmol)溶液中加入K2CO3(2.0eq.)和适当的胺(1.5eq.)，于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却，过滤，沉淀物用EtOAc洗涤，然后将滤液减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1119] 通用方法9F：

[1120] 向1H-吡唑(1.0eq.)的DMF(0.5mL/mmol)溶液中加入KOH(1.0eq.)，然后将其冷却至0℃，滴加适当的卤化物(1.0eq.)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物用DCM稀释，用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1121] 通用方法9G：

[1122] 向氢化钠(1.10eq.)的四氢呋喃(0.20mL/mmol)悬浮液中滴加吡唑(1.0eq.)的四氢呋喃(0.12mL/mmol)溶液，同时将温度保持在低于20℃。将混合物于室温下搅拌30分钟后，加入适当的卤化物(1.20eq.)，将混合物于此温度下再搅拌16小时。下一步，将反应混合物回流15小时。完成后，将获得的沉淀物过滤，浓缩滤液，然后将残留物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。分离相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过蒸馏纯化。

[1123] 通用方法9H：

[1124] 于-70℃，向适当的烷基吡唑(1.0eq.)的无水四氢呋喃(1.5mL/mmol)溶液中滴加正-丁基锂(1.10eq.)。将混合物于此温度下再搅拌30分钟；随后在约30分钟内温热至0℃，在干冰浴中冷却。于-70℃滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.10eq.)，然后将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物冷却至15℃，于15℃向混合物中滴加饱和的氯化铵溶液，然后将混合物倒入饱和的氯化铵溶液中。分离相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

[1125] 于-15℃向适当的粗品醛(1.0eq.)的乙醇(0.5mL/mmol)溶液中滴加硼氢化钠(1.30eq.)，然后将反应混合物于室温下搅拌1h。将混合物倒入碎冰上并搅拌16小时。过滤沉淀物，将滤液减压浓缩。分离油相，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩至干。

[1126] 制备9a1：(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮

[1127] 将502.1g 1,1-二甲氧基丙-2-酮(4.25mol)和506.4g 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.25mol)在2L烧瓶中混合，于105℃搅拌3小时。通过蒸馏持续地除去形成的MeOH。当MeOH形成停止(磨口温度(head temperature)为65℃)时，将反应混合物真空蒸馏(将压力缓慢降低至30mbar)除去副产物和未反应的原料。粗品产物于0.1mbar蒸馏。收集磨口温度在107-118℃之间(浴温160-165℃)的组分，获得黄色油状物。

[1128] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.59(d,1H),5.17(d,1H),4.42(s,1H),3.25(s,6H),3.09(s,3H),2.78(s,3H)。

[1129] 制备9a2:4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫烷基-嘧啶

[1130] 将198g甲醇钠(3.67mmol)溶于3L MeOH，冷却至0℃。分次加入322g硫脲(4.23mol)，将混合物搅拌1小时。然后于0℃滴加488g(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1)(2.82mol)，随后将其加热至70℃4小时。将其冷却至室
温，滴加237mL甲基碘(3.81mol)，保持温度低于28℃，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。
将其过滤，滤液减压浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物溶于500mL Et2O，通过二氧化硅垫过滤，采用Et2O作为洗脱液。将滤液减压浓缩，得到浅棕色油状物。

[1131] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,1H),7.23(d,1H),5.22(s,1H),3.33(s,6H),2.52(s,3H)。

[1132] 制备9a3:4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶

[1133] 于-5℃，向180g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫烷基-嘧啶(制备9a2,940mmol)的1.5L甲醇和1.5LH2O溶液中分次加入752g Oxone(过氧化硫酸氢钾,1220mmol)，然后于0℃搅拌过夜。采用30℃浴减压浓缩反应混合物至一半体积，然后将混合物过滤，沉淀物用DCM洗涤。滤液用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到浅棕色油状物。

[1134] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(d,1H),7.97(d,1H),5.36(s,1H),3.47(s,6H),3.39(s,3H)。

[1135] 制备9a4:2-甲基磺酰基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶

[1136] 步骤A：

[1137] 向7.24g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa,47.5mmol)和30.0g3,4-二氢-2H-吡喃(357mmol)的150mL DCM溶液中加入452mg对-甲苯磺酸单水合物(2.30mmol)，将其于室温下搅拌2h。反应混合物用DCM稀释，然后将其用水和饱和的aq.NaHCO3洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2-甲基硫烷基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶。

[1138] MS：(M+H)+＝241.2。

[1139] 步骤B：

[1140] 于0℃，向11.4g 2-甲基硫烷基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(47.5mmol)的500mL DCM溶液中分次加入24.6g MCPBA(3-氯代过氧苯甲酸，143mmol)，于此温度下搅拌1h。过滤沉淀物，滤液用水和饱和的aq.NaHCO3洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1141] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(d,1H),7.86(d,1H),4.83(d,1H),4.80(m,1H),4.74(d,1H),3.77(m,1H),3.48(m,1H),3.41(s,3H),1.88-1.40(m,6H)。

[1142] 制备9a5:5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑

[1143] 向4.11g肼盐酸盐(60.0mmol)和8.66g(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1,50.0mmol)的无水甲醇混合物中分次加入3.241g甲醇钠
(60.0mmol)，将混合物于50℃搅拌45min。将反应混合物冷却并减压浓缩。向残留物中加入水，将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1144] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.78(br s,1H),7.68(s,1H),6.22(d,1H),5.37(s,1H),3.24(s,6H)。

[1145] 制备9aa：(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇

[1146] 自4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫烷基-嘧啶(制备9a2)开始，采用通用方法9A，获得为白色结晶的目标产物。

[1147] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.61(d,1H),7.25(d,1H),5.63(t,1H),4.49(d,2H),2.49(s,3H)。

[1148] 制备9aB：[2-(2-甲氧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]甲醇

[1149] 步骤A：

[1150] 将1.51g甲醇钠(28.0mmol)溶于15mL MeOH，冷却至0℃。分次加入2.44g硫脲(32.0mol)，将混合物搅拌1小时。然后于0℃滴加3.46g(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1)(20.0mol)，然后将其加热至80℃并搅拌2小时。将其冷却至室温，加入4.17g 1-溴-2-甲氧基-乙烷(30mmol)，将混合物于50℃搅拌1小时，然后于室温下搅拌过夜。将其过滤，滤液减压浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到浅黄色油状物(4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基硫烷基)嘧啶)。

[1151] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(d,1H),7.24(d,1H),5.23(s,1H),3.59(t,2H),3.33(s,6H),3.32(t,2H),3.28(s,3H)。

[1152] 步骤B：

[1153] 自该原料开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1154] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.60(d,1H),7.25(d,1H),5.63(t,1H),4.48(d,2H),3.57(t,2H),3.29(t,2H),3.27(s,3H)。

[1155] 制备9ac：[2-(3-甲氧基丙基硫烷基)嘧啶-4-基]甲醇

[1156] 步骤A：

[1157] 将1.51g甲醇钠(28.0mmol)溶于15mL MeOH，冷却至0℃。分次加入2.44g硫脲(32.0mol)，将混合物搅拌1小时。然后于0℃滴加3.46g(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1)(20.0mol)，然后将其于80℃加热2小时。将其冷却至室温，加入4.59g 1-溴-3-甲氧基-丙烷(30mmol)，于50℃搅拌1小时，然后于室温下搅拌过夜。将其过滤，将滤液减压浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到浅黄色油状物(4-(二甲氧基甲基)-2-(3-甲氧基丙基硫烷基)嘧啶)。

[1158] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(d,1H),7.23(d,1H),5.22(s,1H),3.43(t,2H),3.33(s,6H),3.24(s,3H),3.14(m,2H),1.90(m,2H)。

[1159] 步骤B：

[1160] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1161] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.60(d,1H),7.24(d,1H),5.63(t,1H),4.48(d,2H),3.42(t,2H),3.24(s,3H),3.12(t,2H)1.88(m,2H)。

[1162] 制备9ad：(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇

[1163] 步骤A：

[1164] 向1500mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,6.46mmol)的60mL乙醇溶液中加入527mg乙醇钠(7.75mmol)，于室温下搅拌1h。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-乙氧基-嘧啶。

[1165] MS：(M+H)+＝199.2。

[1166] 步骤B：

[1167] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1168] MS：(M+H)+＝155.2

[1169] 制备9ae：(2-异丙氧基嘧啶-4-基)甲醇

[1170] 步骤A：

[1171] 向1500mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,6.46mmol)的50mL丙-2-醇溶液中加入310mg氢化钠(60％,7.75mmol)的10ml丙-2-醇溶液，于室温
下搅拌1h。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-异丙氧基-嘧啶。

[1172] MS：(M+H)+＝213.2。

[1173] 步骤B：

[1174] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1175] MS：(M+H)+＝169.2

[1176] 制备9af：(2-丙氧基嘧啶-4-基)甲醇

[1177] 步骤A：

[1178] 向1500mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,6.46mmol)的50mL丙-1-醇溶液中加入310mg氢化钠(60％,7.75mmol)的10ml丙-1-醇溶液，于室温
下搅拌1h。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-丙氧基-嘧啶。

[1179] MS：(M+H)+＝213.2。

[1180] 步骤B：

[1181] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1182] MS：(M+H)+＝169.2

[1183] 制备9ag：[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇

[1184] 步骤A：

[1185] 将2-甲氧基乙醇(10mL)冷却至0℃，分次加入413mg氢化钠(60％,10.33mmol)，然后加入2.00g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3)(8.61mmol)，于室温下搅拌1h。减压浓缩反应混合物。向残留物中加入水，将其用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶。

[1186] MS：(M+H)+＝229.2。

[1187] 步骤B：

[1188] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1189] MS：(M+H)+＝185.2

[1190] 制备9ah：[2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇

[1191] 步骤A：

[1192] 将20mL 2-乙氧基乙醇冷却至0℃，然后分次加入240mg氢化钠(6.00mmol)，将混合物于此温度下搅拌15min。加入1.16g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,5.00mmol)的3mL 2-乙氧基乙醇溶液，然后移除冷浴，将反应混合物于室温下搅拌2h。
加入盐水，然后将混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶。

[1193] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54(d,1H),7.17(d,1H),5.18(s,1H),4.53(t,2H),3.82(t,2H),3.59(q,2H),3.42(s,6H),1.22(t,3H)。

[1194] 步骤B：

[1195] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1196] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47(d,1H),6.95(d,1H),4.71(br s,2H),4.56(t,2H),3.84(t,2H),3.62(q,2H),1.25(t,3H)。

[1197] 制备9ai：[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇

[1198] 步骤A：

[1199] 向5.00g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,21.5mmol)的54mL无水乙腈溶液中加入5.95g K2CO3(43.1mmol)和3.24g 2,2,2-三氟乙醇(32.3mmol)，于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却，过滤，沉淀物用EtOAc洗涤，然后将滤液减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到
4-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶。

[1200] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.74(d,1H),7.32(d,1H),5.25(s,1H),5.05(q,2H),3.34(s,6H)。

[1201] 步骤B：

[1202] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1203] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.65(d,1H),7.32(d,1H),5.69(t,1H),5.02(q,2H),4.51(d,2H)。

[1204] 制备9aj：[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲醇

[1205] 步骤A：

[1206] 向2.00g制备9a3(8.61mmol)的乙腈溶液中加入2.38g K2CO3(17.2mmol)，然后加入3,3,3-三氟丙-1-醇，将获得的混合物于60℃搅拌10h。将反应混合物冷却，过滤，滤液减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶。

[1207] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(d,1H),7.22(d,1H),5.22(s,1H),4.53(t,2H),3.33(s,6H),2.83(m,2H)。

[1208] 步骤B：

[1209] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1210] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.59(d,1H),7.22(d,1H),5.63(t,1H),4.49(m,4H),2.81(m,2H)。

[1211] 制备9ak：(2-苯氧基嘧啶-4-基)甲醇

[1212] 步骤A：

[1213] 向1.50g制备9a3(6.46mmol)的50mL THF溶液中加入2.14g K2CO3(15.5mmol)，然后加入729mg苯酚(7.75mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌3天。减压浓缩反应混合物。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-苯氧基-嘧啶。

[1214] MS：(M+H)+＝247.2。

[1215] 步骤B：

[1216] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1217] MS：(M+H)+＝203.2

[1218] 制备9al：(2-氨基嘧啶-4-基)甲醇

[1219] 步骤A：

[1220] 向2.29g盐酸胍(24.0mmol)和8mL甲醇的搅拌混合物中加入1.30g甲醇钠(24.0mmol)和3.46g制备9a1(20.0mmol)，然后于75℃搅拌2h。将反应混合物冷却，减压浓缩，然后加入30mL水。过滤形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-胺。

[1221] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.26(d,1H),6.71(br s,2H),6.61(d,1H),5.00(s,1H),3.28(s,6H)。

[1222] 步骤B：

[1223] 将5.01g 4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(29.5mmol)的100mL 2N aq.HCl溶液于60℃搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，然后分次加入7.60g NaOH(190mmol)。采用10％K2CO3溶液将pH调节至8，然后保持温度低于5℃分次加入2.24g硼氢化钠(59.0mmol，于
0℃搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化(含有1％NH3的MeOH-和DCM)。

[1224] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) ：δ8.20(d,1H),6.66(d,1H),6.49(brs,2H),5.35(t,1H),4.30(d,2H)。

[1225] 制备9am：[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇

[1226] 向2M的甲基胺的THF(3mL)溶液中加入232mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,1.00mmol)，将其于室温下搅拌1h。减压浓缩反应混合物，残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。向残留物中加入3mL 2N HCl，将其于60℃搅拌2h。然后将其冷却至0℃，采用2N NaOH溶液将pH调节至9，然后加入76mg硼氢化钠(2.0mmol)，将混合物搅拌1h。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到目标产物。

[1227] MS：(M+2H)+＝141.4。

[1228] 制备9an：[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇

[1229] 向3mL二甲基胺溶液(2M的THF溶液,6mmol)中加入232mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,1.00mmol)，将其于室温下搅拌1h。减压浓缩反应混合物，残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。向残留物中加入3mL 2N HCl，将其于60℃搅拌2h。将其冷却至0℃，采用2N NaOH溶液将pH调节至9，然后加入76mg硼氢化钠(2.0mmol)并搅拌1h。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到目标产物。

[1230] MS：(M+H)+＝154.4。

[1231] 制备9ao：[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]甲醇

[1232] 步骤A：

[1233] 自4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3)和2-甲氧基乙胺开始，采用通用方法9E，获得4-(二甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。

[1234] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.32(d,1H),6.73(d,1H),5.61(br s,1H),5.08(s,1H),3.62(m,2H)3.56(m,2H),3.38(s,6H),3.36(s,3H)。

[1235] 步骤B：

[1236] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1237] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.22(d,1H),6.48(d,1H),5.64(br s,1H),4.57(s,2H),3.65(m,2H)3.58(m,2H),3.49(s,1H),3.39(s,3H)。

[1238] 制备9ap：[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]嘧啶-4-基]甲醇

[1239] 步骤A：

[1240] 自4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3)和作为胺试剂的2-甲氧基-N-甲基-乙胺开始，采用通用方法9E，获得4-(二甲氧基甲基)-N-(2-甲氧基乙
基)-N-甲基-嘧啶-2-胺。

[1241] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.32(d,1H),6.66(d,1H),5.04(s,1H),3.82(t,2H)3.58(t,2H),3.40(s,6H),3.34(s,3H),3.21(s,3H)。

[1242] 步骤B：

[1243] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1244] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.25(d,1H),6.39(d,1H),4.57(d,2H),3.90(br s,1H),3.85(t,2H)3.61(t,2H),3.37(s,3H),3.24(s,3H)。

[1245] 制备9aq：[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲醇

[1246] 步骤A：

[1247] 自4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3)和1-甲基哌嗪开始，采用通用方法9E，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶。

[1248] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,1H),6.70(d,1H),5.06(s,1H),3.85(m,4H),3.41(s,6H),2.46(m,4H),2.34(s,3H)。

[1249] 步骤B：

[1250] 自4-(二甲氧基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1251] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.33(d,1H),6.72(d,1H),5.41(t,1H),4.35(d,2H),3.70(m,4H),2.36(m,4H),2.22(s,3H)。

[1252] 制备9ar：(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇

[1253] 步骤A：

[1254] 将3.50g制备9a3(15.1mmol)在23mL吗啉中、于室温搅拌2h。减压浓缩反应混合物，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]吗啉。

[1255] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.42(d,1H),6.71(d,1H),5.06(s,1H),3.67(m,8H),3.31(s,6H)。

[1256] 步骤B：

[1257] 自4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]吗啉开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1258] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.36(d,1H),6.76(d,1H),5.43(t,1H),4.36(d,2H),3.65(m,8H)。

[1259] 制备9as：[2-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)嘧啶-4-基]甲醇

[1260] 步骤A：

[1261] 向 829mg 1H-[1,2,3] 三 唑 (12.0mmol) 的 丙 酮 溶 液 中 加 入 2.07g K2CO3(15.0mmol)，然后加入制备9a3，将混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物过滤并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)嘧啶，为白色结晶。

[1262] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06(d,1H),8.89(d,1H),8.01(d,1H),7.70(d,1H),5.44(s,1H),3.40(s,6H)。

[1263] 注意：也获得4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-[1,2,3]三唑-2-基)嘧啶。

[1264] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.03(d,1H),8.24(s,2H),7.66(d,1H),5.42(s,1H),3.39(s,6H)。

[1265] 步骤B：

[1266] 自1.40g 4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)嘧啶开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1267] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(d,1H),8.88(d,1H),7.99(d,1H),7.70(d,1H),5.86(t,1H),4.69(d,2H)。

[1268] 制备9at：[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]甲醇

[1269] 向0.32mL苄基胺的4mL DCM溶液中加入460mg 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-嘧啶(制备9a3,2.00mmol)，将其于40℃搅拌16h。反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。向残留物中加入6mL 2N HCl，将其于60℃搅拌2h。将其冷却至0℃，采用2N NaOH溶液将pH调节至9，然后加入152mg硼氢化钠(2.0mmol)并搅拌1h。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥过滤并减压浓缩，得到目标产物。

[1270] MS：(M+H)+＝216.2。

[1271] 制备9au：[2-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇

[1272] 步骤A：

[1273] 将10mL环丙基甲醇冷却至0℃，然后分次加入1.10g氢化钠(27.5mmol)，将混合物于此温度下搅拌30min。将该混合物加至953mg 2-甲基磺酰基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(制备9a4,3.50mmol)中，将其于室温下搅拌30min。加入水，然后将混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2-(环丙基甲氧基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶。

[1274] MS：(M+H)+＝265.2。

[1275] 步骤B：

[1276] 向732mg 2-(环丙基甲氧基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(2.77mmol)的50mL EtOH溶液中加入160mg吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(0.64mmol)，将混合物于50℃搅拌
16h。将混合物减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1277] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.55(d,1H),7.16(d,1H),5.59(t,1H),4.45(m,2H),4.11(d,2H),1.25(m,1H),0.55(m,2H),0.33(m,2H)。

[1278] 制备9aw：[2-(4-吡啶基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇

[1279] 于0℃向164mg 4-吡啶基甲醇(1.50mmol)的3mL DMF溶液中加入80mg氢化钠(60％,2.0mmol)，于室温下搅拌30min。将该混合物加至272mg 2-甲基磺酰基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(制备9a4,1.00mmol)的1mL DMF溶液中。将混合物于室温下搅拌1h，然后将其用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于15mLEtOH，然后加入160mg吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(0.64mmol)，于50℃搅拌16h。
将混合物减压浓缩，残留物用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。
残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1280] MS：(M+H)+＝218.2。

[1281] 制备9ax：(2-苄基氧基嘧啶-4-基)甲醇

[1282] 步骤A：

[1283] 向冷却至0℃的4.25mL苯甲醇中分次加入545mg氢化钠(13.6mmol)，将混合物于室温下搅拌30min。将该混合物加至460mg 2-甲基磺酰基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(制备9a4,1.69mmol)中，将其于室温下搅拌1h。加入水，然后将混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2-苄基氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶。

[1284] MS：(M+H)+＝301.2。

[1285] 步骤B：

[1286] 向408mg 2-苄基氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(1.36mmol)的50mL EtOH溶液中加入79mg吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(0.30mmol)，将混合物于50℃搅拌16h。将混合物减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1287] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.59(d,1H),7.47-7.30(m,5H),7.21(d,1H),5.62(t,1H),5.37(s,2H),4.49(m,2H)。

[1288] 制备9ay:{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]嘧啶-4-基}甲醇

[1289] 于0℃向224mg(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.00mmol)的5mL DMF溶液中加入158mg氢化钠(60％,3.95mmol)，将其于室温下搅拌30min。将该混合物加至500mg
2-甲基磺酰基-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)嘧啶(制备9a4,1.84mmol)的1mL DMF溶
液中。将反应混合物于室温下搅拌1h，然后将其用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物溶于5mL HCl的EtOH溶液(1.25M)，于室温下搅拌1h。将混合物减压浓缩，残留物用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1290] MS：(M+H)+＝221.2。

[1291] 制备9ba：(2-乙基嘧啶-4-基)甲醇

[1292] 步骤A：

[1293] 自丙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-乙基-嘧啶。

[1294] MS：(M+H)+＝183.2。

[1295] 步骤B：

[1296] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1297] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,1H),7.37(d,1H),5.59(t,1H),4.52(d,2H),2.84(q,2H),1.25(t,3H)。

[1298] 制备9bB：(2-丙基嘧啶-4-基)甲醇

[1299] 步骤A：

[1300] 自丁脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-丙基-嘧啶。

[1301] MS：(M+H)+＝197.2。

[1302] 步骤B：

[1303] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1304] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(d,1H),7.36(d,1H),5.59(t,1H),4.51(d,2H),2.79(t,2H),1.75(h,2H),0.90(t,3H)。

[1305] 制备9bc：(2-丁基嘧啶-4-基)甲醇

[1306] 步骤A：

[1307] 自正-戊脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-丁基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1308] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),7.36(d,1H),5.25(s,1H),3.32(s,6H),2.87(t,2H),1.73(m,2H),1.32(m,2H),0.90(t,3H)。

[1309] 步骤B：

[1310] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1311] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,1H),7.36(d,1H),5.59(t,1H),4.51(d,2H),2.81(t,2H),1.70(m,2H),1.31(m,2H),0.89(t,3H)。

[1312] 制备9bd：(2-异丙基嘧啶-4-基)甲醇

[1313] 步骤A：

[1314] 自2-甲基丙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-异丙基-嘧啶。

[1315] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.79(d,1H),7.36(d,1H),5.25(s,1H),3.34(s,6H),3.14(h,1H),1.27(d,6H)。

[1316] 步骤B：

[1317] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1318] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,1H),7.37(d,1H),5.59(t,1H),4.52(d,2H),3.08(h,1H),1.25(d,6H)。

[1319] 制备9be：(2-环丙基嘧啶-4-基)甲醇

[1320] 步骤A：

[1321] 自环丙烷甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-环丙基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1322] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.67(d,1H),7.28(d,1H),5.20(s,1H),3.31(s,6H),2.20(m,1H),1.07-0.96(m,4H)。

[1323] 步骤B：

[1324] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1325] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.59(d,1H),7.29(d,1H),5.56(t,1H),4.47(d,2H),2.14(m,1H),1.03-0.92(m,4H)。

[1326] 制备9bf：(2-异丁基嘧啶-4-基)甲醇

[1327] 步骤A：

[1328] 自3-甲基丁脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-异丁基-嘧啶。

[1329] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),7.36(d,1H),5.25(s,1H),3.32(s,6H),2.75(d,2H),2.22(m,1H),0.89(d,6H)。

[1330] 步骤B：

[1331] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1332] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,1H),7.37(d,1H),5.59(t,1H),4.51(d,2H),2.69(d,2H),2.19(m,1H),0.88(d,6H)。

[1333] 制备9bg：[2-(环丙基甲基)嘧啶-4-基]甲醇

[1334] 步骤A：

[1335] 自2-环丙基乙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-(环丙基甲基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1336] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.79(d,1H),7.38(d,1H),5.26(s,1H),3.34(s,6H),2.78(d,2H),1.18(m,1H),0.46(m,2H),0.22(m,2H)。

[1337] 步骤B：

[1338] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1339] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,1H),7.39(d,1H),5.59(t,1H),4.52(d,2H),2.71(d,2H),1.17(m,1H),0.45(m,2H),0.25(m,2H)。

[1340] 制备9bh：(2-叔-丁基嘧啶-4-基)甲醇

[1341] 步骤A：

[1342] 自2,2-二甲基丙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-叔-丁基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1343] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.80(d,1H),7.34(d,1H),5.25(s,1H),3.34(s,6H),1.35(s,9H)。

[1344] 步骤B：

[1345] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1346] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.72(d,1H),7.35(d,1H),5.57(t,1H),4.52(d,2H),1.33(s,9H)。

[1347] 制备9bi：(2-环戊基嘧啶-4-基)甲醇

[1348] 步骤A：

[1349] 自环戊烷甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-环戊基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1350] MS：(M+H)+＝223.2。

[1351] 步骤B：

[1352] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1353] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(d,1H),7.34(d,1H),5.57(t,1H),4.51(d,2H),3.25(p,1H),1.98(m,2H),1.87-1.57(m,6H)。

[1354] 制备9bj：[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇

[1355] 步骤A：

[1356] 将500mg制备9a1(2.89mmol)和356mg 2,2,2-三氟乙脒(3.18mmol)的混合物在微波反应器中于110℃加热40分钟。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶。

[1357] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.97(d,1H),7.77(d,1H),5.36(s,1H),3.48(s,6H)。

[1358] 步骤B：

[1359] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1360] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.90(d,1H),7.65(d,1H),5.87(br s,1H),4.91(d,2H)。

[1361] 制备9bk：[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇

[1362] 步骤A：

[1363] 自2-甲氧基乙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(甲氧基甲基)嘧啶。

[1364] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.86(d,1H),7.47(d,1H),5.30(s,1H),4.58(s,2H),3.37(s,3H),3.34(s,6H)。

[1365] 步骤B：

[1366] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1367] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),7.47(d,1H),5.66(t,1H),4.55(d,2H),4.53(s,2H),3.36(s,3H)。

[1368] 制备9bl：[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇

[1369] 步骤A：

[1370] 自3-甲氧基丙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶。

[1371] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(d,1H),7.38(d,1H),5.25(s,1H),3.80(t,2H),3.33(s,6H),3.22(s,3H),3.11(t,2H)。

[1372] 注意：也获得2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺。

[1373] MS：(M+H)+＝226.2.(参见制备9bm的步骤A)

[1374] 步骤B：

[1375] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1376] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,1H),7.39(d,1H),5.60(t,1H),4.52(d,2H),3.78(t,2H),3.22(s,3H),3.06(t,2H)。

[1377] 制备9bm：[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-4-基]甲醇

[1378] 步骤A：

[1379] 向1.63g 3-(二甲基氨基)丙脒二盐酸盐(8.67mmol)和1.25g(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1,7.23mmol)的4mL无水甲醇混合物中分次加入甲醇钠(17.3mmol)，将混合物于75℃搅拌2h。将反应混合物冷却并减压浓缩。向残留物中加入水，将其用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺。

[1380] MS：(M+H)+＝226.2。

[1381] 步骤B：

[1382] 将步骤A获得的1.474g粗品2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺与20mL 2N HCl溶液一起于60℃搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，然后分次加入1.52NaOH(3.8mmol)。采用10％K2CO3溶液将pH调节至8，然后保持温度低于5℃分次加入492mg硼氢化钠(13.0mmol)，于0℃搅拌30分钟。将反应混合物盐化(4g NaCl)，然后用
2-Me-THF萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物。

[1383] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,1H),7.39(d,1H),5.64(br s,1H),4.52(s,2H),3.01(m,2H),2.80(m,2H),2.25(s,6H)。

[1384] 制备9bn：[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇

[1385] 步骤A：

[1386] 自2-乙氧基乙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(乙氧基甲基)嘧啶。

[1387] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.86(d,1H),7.46(d,1H),5.29(s,1H),4.61(s,2H),3.58(q,2H),3.33(s,6H),1.16(t,3H)。

[1388] 步骤B：

[1389] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1390] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),7.47(d,1H),5.65(t,1H),4.56(m,4H),3.57(q,2H),1.14(t,3H)。

[1391] 制备9bo：[2-(4-氯代苯基)嘧啶-4-基]甲醇

[1392] 步骤A：

[1393] 自4-氯代苯甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-(4-氯代苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1394] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(d,1H),8.40(m,2H),7.61(m,2H),7.50(d,1H),5.38(s,1H),3.39(s,6H)。

[1395] 步骤B：

[1396] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1397] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(d,1H),8.39(m,2H),7.59(m,2H),7.52(d,1H),5.71(t,1H),4.64(d,2H)。

[1398] 制备9bp：[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇

[1399] 步骤A：

[1400] 自2-甲氧基苯甲脒乙酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶。

[1401] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.93(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.37(s,6H)。

[1402] 步骤B：

[1403] 将261mg 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶(1.00mmol)溶于2mL HCl的二氧六环溶液(4M溶液)，然后加入2mL水，将混合物于50℃搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，然后分次加入320mg NaOH(8.0mmol)。采用10％K2CO3溶液将pH调节至8，然后加入76mg硼氢化钠(2.0mmol)，将混合物于0℃搅拌30分钟。反应混合物用5mL水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1404] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.84(d,1H),7.50-7.42(m,3H),7.14(d,1H),7.03(m,1H),5.66(t,1H),4.58(d,2H),3.75(s,3H)。

[1405] 制备9bq：[2-(2-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇

[1406] 步骤A：

[1407] 自吡啶-2-甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-吡啶基)嘧啶。

[1408] MS：(M+H)+＝232.2。

[1409] 步骤B：

[1410] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1411] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.94(d,1H),8.74(d,1H),8.37(d,1H),7.97(m,1H),7.60(d,1H),7.52(m,1H),5.74(t,1H),4.67(d,2H)。

[1412] 制备9br：[2-(3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇

[1413] 步骤A：

[1414] 自吡啶-3-甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(3-吡啶基)嘧啶。

[1415] MS：(M+H)+＝232.2。

[1416] 步骤B：

[1417] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1418] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.51(dd,1H),8.93(d,1H),8.72(dd,1H),8.66(m,1H),7.56(m,2H),5.73(t,1H),4.67(d,2H)。

[1419] 制备9bs：[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇

[1420] 步骤A：

[1421] 自吡啶-4-甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(4-吡啶基)嘧啶。

[1422] MS：(M+H)+＝232.2。

[1423] 步骤B：

[1424] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1425] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.98(d,1H),8.77(m,2H),8.25(m,2H),7.63(d,1H),5.76(t,1H),4.68(d,2H)。

[1426] 制备9bt：[2-(3-呋喃基)嘧啶-4-基]甲醇

[1427] 步骤A：

[1428] 自呋喃-3-甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(3-呋喃基)嘧啶。

[1429] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.85(d,1H),8.43(br s,1H),7.83(dd,1H),7.39(d,1H),7.04(dd,1H),5.31(s,1H),3.36(s,6H)。

[1430] 步骤B：

[1431] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1432] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),8.39(br s,1H),7.80(dd,1H),7.40(d,1H),7.02(dd,1H),5.65(t,1H),4.58(d,2H)。

[1433] 制备9bu：[2-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇

[1434] 步骤A：

[1435] 自噻吩-3-甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(3-噻吩基)嘧啶。

[1436] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(d,1H),8.39(dd,1H),7.81(dd,1H),7.67(dd,1H),7.40(d,1H),5.33(s,1H),3.38(s,6H)。

[1437] 步骤B：

[1438] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1439] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.81(d,1H),8.36(dd,1H),7.80(dd,1H),7.65(dd,1H),7.42(d,1H),5.66(t,1H),4.60(d,2H)。

[1440] 制备9bv：[2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇

[1441] 步骤A：

[1442] 自噻吩-2-甲脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-噻吩基)嘧啶。

[1443] MS：(M+H)+＝237.2。

[1444] 步骤B：

[1445] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1446] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.77(d,1H),7.93(dd,1H),7.76(dd,1H),7.40(d,1H),7.20(dd,1H),5.68(t,1H),4.58(d,2H)。

[1447] 制备9bw：(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)甲醇

[1448] 步骤A：

[1449] 向4.18g吡唑-1-甲脒盐酸盐(28.5mmol)和120mL乙醇的搅拌混合物中，加入4.05g Na2HPO4(28.5mmol)和4.12g制备9a1(23.78mmol)，然后将其于85℃搅拌10h。将反应混合物冷却，减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)-嘧啶。

[1450] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(d,1H),8.65(d,1H),7.87(br s,1H),7.50(d,1H),6.62(dd,1H),5.36(s,1H),3.38(s,6H)。

[1451] 步骤B：

[1452] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1453] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.84(d,1H),8.65(d,1H),7.84(br s,1H),7.51(d,1H),6.59(dd,1H),5.77(t,1H),4.63(d,2H)。

[1454] 制备9bx：(2-噻唑-2-基嘧啶-4-基)甲醇

[1455] 步骤A：

[1456] 向1.00g噻唑-2-甲脒盐酸盐(6.11mmol)和3mL甲醇的搅拌混合物中，加入330mg甲醇钠(6.11mmol)和1.05g制备9a1(6.11mmol)，然后将其于75℃搅拌7h。将反应混合物冷却，减压浓缩，加入盐水，将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]噻唑。

[1457] MS：(M+H)+＝238.2。

[1458] 步骤B：

[1459] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1460] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(d,1H),8.03(dd,2H),7.61(d,1H),5.78(t,1H),4.65(d,2H)。

[1461] 制备9by：(2-苄基嘧啶-4-基)甲醇

[1462] 步骤A：

[1463] 自2-苯基乙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得2-苄基-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1464] MS：(M+H)+＝245.2.

[1465] 步骤B：

[1466] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1467] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.71(d,1H),7.39(d,1H),7.28(m,4H),7.20(m,1H),5.61(t,1H),4.52(d,2H),4.16(s,2H)。

[1468] 制备9bz：[2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇

[1469] 步骤A：

[1470] 自2-苯氧基乙脒盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(苯氧基甲基)嘧啶。

[1471] MS：(M+H)+＝261.2.

[1472] 步骤B：

[1473] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1474] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.81(d,1H),7.51(d,1H),7.28(m,2H),6.95(m,3H),5.68(t,1H),5.21(s,2H),4.57(d,2H)。

[1475] 制备9ca：(5-溴代嘧啶-4-基)甲醇

[1476] 步骤A：

[1477] 向3.90g 4-(二甲氧基甲基)嘧啶(25.3mmol)的100mL AcOH溶液中加入4.15g乙酸钠(50.6mmol)和8.08g溴(50.6mmol)，将混合物于40℃搅拌7h。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入DCM，用饱和的aq.NaHCO3洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到5-溴-4-(二甲氧基甲基)嘧啶。

[1478] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.18(s,1H),9.06(s,1H),5.51(s,1H),3.40(s,6H)。

[1479] 步骤B：

[1480] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1481] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.14(s,1H),8.94(s,1H),5.49(t,1H),4.62(d,2H)。

[1482] 制备9cb：(5-溴-2-甲氧基-嘧啶-4-基)甲醇

[1483] 步骤A：

[1484] 自碳亚胺酸甲酯(methyl carbamimidate)盐酸盐开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶。

[1485] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.66(d,1H),7.18(d,1H),5.20(s,1H),3.92(s,3H)3.33(s,6H)。

[1486] 步骤B：

[1487] 向5.49g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶(30.0mmol)的100mL AcOH溶液中加入4.92g乙酸钠(60.0mmol)和9.59g溴(60.0mmol)，于40℃搅拌24h。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入DCM，用饱和的aq.NaHCO3洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到5-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶。

[1488] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.79(s,1H),5.41(s,1H),3.93(s,3H),3.40(s,6H)。

[1489] 步骤C：

[1490] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1491] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),5.41(t,1H),4.54(d,2H),3.94(s,3H)。

[1492] 制备9cc：[2-甲氧基-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇

[1493] 步骤A：

[1494] 向766mg 5-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-嘧啶(制备9cb步骤B的产物,2.91mmol)的15mL THF-水(1:1)溶液中加入934mg 4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩
基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.45mmol)、1.96g Cs2CO3(6.00mmol)和522mg四(三苯膦)钯(0)(0.450mmol)，将混合物在微波反应器中、氮气环境下于110℃加热30h。过滤反应混合物；将滤液减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-5-(3-噻吩基)嘧啶。

[1495] MS：(M+H)+＝267.2。

[1496] 步骤B：

[1497] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1498] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.62(s,1H),7.76(m,1H),7.70(m,1H),7.39(dd,1H),5.39(t,1H),4.49(d,2H),3.98(s,3H)。

[1499] 制备9cd：(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲醇

[1500] 步骤A：

[1501] 向12.16g O-甲基异脲盐酸盐(110mmol)和20.0g 4,4-二甲氧基-3-氧代-丁酸乙酯(91.6mmol)的无水甲醇混合物中分次加入5.94g甲醇钠(110mmol)，将混合物于75℃搅拌2h。将反应混合物冷却，加入硅藻土，减压除去挥发物。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-1H-嘧啶-6-酮。

[1502] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.37(br s,1H),6.03(s,1H),5.08(s,1H),3.87(s,3H),3.57(m,4H),1.15(t,6H)。

[1503] 步骤B：

[1504] 0℃向2.00g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-1H-嘧啶-6-酮(8.76mmol)的8mL DMF溶液中滴加1612mg磷酰氯(10.5mmol)，于此温度下搅拌30min。将混合物用40mL DCM稀释，将其倒入冰中。有机层用水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶于30mL甲醇，于0℃加入946mg甲醇钠(17.52mmol)，于此温度下搅拌1h。加入硅藻土，减压除去挥发物。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-(二甲氧基甲基)-2,6-二甲氧基-嘧啶。

[1505] MS：(M+H)+＝243.2。

[1506] 步骤C：

[1507] 自该产物开始，采用通用方法9A，获得目标产物。

[1508] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.53(br s,1H),5.53(t,1H),4.40(dd,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。

[1509] 制备9ce：(6-氯代嘧啶-4-基)甲醇

[1510] 步骤A：

[1511] 向3.00g氯代甲基苯甲酸酯(17.59mmol)的21mL MeCN溶液中加入5.799gNaI(38.69mmol)。将反应混合物于室温下搅拌14h。过滤沉淀物，浓缩有机相，得到碘甲基苯甲酸酯，为黄色油状物。

[1512] 步骤B：

[1513] 活化锌的制备：将锌用10％HCl快速洗涤，随后用水洗涤，再用乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤。将活化的锌在氩气中储存。

[1514] 将 过 量 的 活 化 锌 悬 浮 于 3mL THF中，采 用349mg 1,2- 二 溴 乙 烷(160μL,1.857mmol)处理，将获得的混合物于60℃、氩气环境下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，采用154mg三甲基氯代硅烷(180μL,1.418mmol)处理，将获得的混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物采用64.5mg LiCl(1.521mmol)处理，将获得的混合物于室温下搅拌30分钟。

[1515] 加入碘甲基苯甲酸酯(1.60g,6.11mmol)的3mL THF溶液，将获得的混合物于室温下搅拌1.5h。将该反应混合物加至537mg 4,6-二氯代嘧啶(3.605mmol)和502mg三[三(3,5-二(三氟甲基)-苯基)膦]钯(0){超稳定Pd(0)催化剂}(0.180mmol)的6mL THF溶液中，将获得的混合物于室温下、氩气环境下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用饱和的氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化。

[1516] 步骤C：

[1517] 向800mg(6-氯代嘧啶-4-基)甲基苯甲酸酯(3.217mmol)的32mL MeOH溶液中加入17mg NaOMe(0.315mmol)。将其于室温下搅拌2.5h。减压浓缩反应混合物，残留物经快速色谱纯化，得到目标产物。

[1518] 1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ8.94(s,1H),7.47(s,1H),4.76(s,2H)。

[1519] 制备9cf：(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)甲醇

[1520] 向1.00g 2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯(5.49mmol)的15mL absTHF溶液中加入12mL DIBAL-H(1M的THF溶液)，将其于室温下搅拌30min，然后再加入12mL DIBAL-H。1h后，过量的DIBAL-H用丙-2-醇骤冷，然后用水骤冷。将饱和的aq.NaF溶液加至反应混合物中，然后将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1521] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.07(s,1H),5.55(t,1H),4.43(m,2H),3.86(s,3H),2.40(s,3H)。

[1522] 制备9cg：(6-苯基嘧啶-4-基)甲醇

[1523] 于室温下，向1.00g 6-苯基嘧啶-4-甲酸乙基酯(4.38mmol)的15mLMeOH溶液中加入175mg NaBH4(4.63mmol)，将其于70℃搅拌3h。浓缩反应混合物，残留物用饱和的aq.K2CO3稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1524] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.97(s,1H),8.11(d,2H),7.68-7.45(m,4H),5.45(d,2H)。

[1525] 制备9ch：(2-氯代嘧啶-4-基)甲醇

[1526] 于-70℃，向1860mg 2-氯代嘧啶-4-甲酸甲酯(10.78mmol)的11mL THF溶液中滴加21.6mL DIBAL-H(1M的THF溶液,21.6mmol)，将其于此温度下搅拌16h。于-50℃向其中加入5mL MeOH，然后于0℃向其中加入5mL水。将其通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，然后将其通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[1527] 1H NMR(200MHz,CDCl3)：δ8.60(d,1H),7.38(d,1H),4.79(s,2H)。

[1528] 制备9da：(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1529] 步骤A：

[1530] 在通用方法9G中采用溴乙烷，获得1-乙基-1H-吡唑。

[1531] 步骤B：

[1532] 自1-乙基-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1533] 1H NMR(400MHz,CDCl3) ：δ7.36(d,1H),6.15(d,1H),4.66(brs,2H),4.18(q,2H),2.99(br s,1H),1.42(t,3H)。

[1534] 制备9dB：(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1535] 步骤A：

[1536] 在通用方法9G中采用1-溴代丙烷，获得1-丙基吡唑。

[1537] MS：(M+H)+＝111.2。

[1538] 步骤B：

[1539] 自1-丙基-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1540] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.34(d,1H),6.14(d,1H),4.64(s,2H),4.07(dd,2H),1.85(m,2H),0.89(t,3H)。

[1541] MS：(M+H)+＝141.2。

[1542] 制备9dc：[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1543] 步骤A：

[1544] 在通用方法9G中采用2-溴代丙烷，获得1-异丙基吡唑。

[1545] 步骤B：

[1546] 自1-异丙基吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1547] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.32(d,1H),6.10(d,1H),5.21(t,1H),4.60(h,1H),4.50(d,2H),1.36(d,6H)。

[1548] MS：(M+H)+＝141.2。

[1549] 制备9dd：(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1550] 自1-丁基吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1551] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.30(d,1H),6.12(d,1H),5.23(t,1H),4.49(d,2H),4.06(t,2H),1.72(m,2H),1.26(m,2H),0.88(t,3H)。

[1552] MS：(M+H)+＝155.2。

[1553] 制备9de：[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1554] 步骤A：

[1555] 在通用方法9F中采用1-溴-3-甲基-丁烷，获得1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑。

[1556] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71(d,1H),7.40(d,1H),6.20(t,1H),4.11(t,2H),1.65(q,2H),1.44(h,1H),0.89(d,6H)。

[1557] 步骤B：

[1558] 自1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1559] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.30(d,1H),6.12(d,1H),5.25(t,1H),4.49(d,2H),4.08(m,2H),1.63(m,2H),1.55(h,1H),0.90(d,6H)。

[1560] 制备9df：[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1561] 自1-(环丙基甲基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1562] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.31(d,1H),6.14(d,1H),5.26(t,1H),4.51(d,2H),3.96(d,2H),1.24(m,1H),0.51-0.24(m,4H)。

[1563] MS：(M+H)+＝153.2。

[1564] 制备9dg：(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1565] 步骤A：

[1566] 在通用方法9G中采用溴环戊烷，获得1-环戊基-1H-吡唑。

[1567] 步骤B：

[1568] 自1-环戊基-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1569] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.31(d,1H),6.11(d,1H),5.20(t,1H),4.77(p,1H),4.51(d,2H),1.99(m,2H),1.91(m,2H),1.82(m,2H),1.61(m,2H)。

[1570] MS：(M+H)+＝167.2。

[1571] 制备9dh：(1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1572] 步骤A：

[1573] 在通用方法9G中采用溴环己烷，获得1-环己基-1H-吡唑。

[1574] MS：(M+H)+＝151.2。

[1575] 步骤B：

[1576] 自1-环己基-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1577] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.44(s,1H),6.17(s,1H),4.70(d,2H),4.20(m,1H),2.05-1.21(m,10H)。

[1578] MS：(M+H)+＝181.2。

[1579] 制备9di：(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1580] 步骤A：

[1581] 将596mg吡唑(8.75mmol)、2.89g 4-溴-四氢吡喃(17.5mmol)和1.47g碳酸氢钠(17.5mmol)的混合物于120℃搅拌10天。完成后，将其用乙醚(30mL)稀释，过滤沉淀物，于室温下减压除去挥发物。粗品油状物用乙醚(20mL)稀释，用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷:乙醇＝100:1)，获得1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑。

[1582] MS：(M+H)+＝153.2。

[1583] 步骤B：

[1584] 自1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1585] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.46(d,1H),6.19(d,1H),4.71(s,2H),4.46(m,1H),4.12(dd,2H),3.55(m,2H),2.34(m,2H),1.88(m,2H)。

[1586] MS：(M+H)+＝183.1。

[1587] 制备9dj:{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇

[1588] 步骤A：

[1589] 将5g 1H-吡唑(79.44mmol)、11.64g 2-氯代-N,N-二甲基乙基胺盐酸盐(80.79mmol)和30.0g碳酸钾(220.32mmol)的100mL DMF混合物于60℃搅拌14小时。完成后，减压除去挥发物。残留物用氯仿(100mL)稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用乙醇(20mL)稀释，加入34mL HCl(5N的EtOH溶液)。过滤沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到N,N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-乙胺。

[1590] MS：(M+H)+＝140.2。

[1591] 步骤B：

[1592] 自N,N-二甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-乙胺开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1593] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.47(br s,1H),6.25(br s,1H),4.54(s,2H),4.27(m,2H),2.73(m,2H),2.21(s,6H)。

[1594] MS：(M+H)+＝170.1。

[1595] 制备9dk：[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1596] 步骤A：

[1597] 在通用方法9G中采用1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯，获得1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑。

[1598] 步骤B：

[1599] 自1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1600] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.47(d,1H),7.14(m,2H),6.85(m,2H),6.24(d,1H),5.35(s,2H),4.60(s,2H),3.78(s,3H)。

[1601] MS：(M+H)+＝219.1。

[1602] 制备9dl：[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1603] 步骤A：

[1604] 在通用方法9F中采用4-溴-1,1,1-三氟-丁烷，获得1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑。

[1605] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.75(d,1H),7.46(d,1H),6.24(t,1H),4.19(t,2H),2.26-2.13(m,2H),1.98(m,2H)。

[1606] 步骤B：

[1607] 自1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1608] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.36(d,1H),6.16(d,1H),5.29(br s,1H),4.50(d,2H),4.16(t,2H),2.31-2.18(m,2H),1.99(m,2H)。

[1609] 制备9dm：(1-戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1610] 步骤A：

[1611] 在通用方法9F中采用1-溴代戊烷，获得1-戊基-1H-吡唑。

[1612] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.70(d,1H),7.41(d,1H),6.20(t,1H),4.08(t,2H),1.75(p,2H),1.28(m,2H),1.17(m,2H),0.84(t,3H)。

[1613] 步骤B：

[1614] 自1-戊基-1H-吡唑开始，采用通用方法9H，获得目标产物。

[1615] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.31(d,1H),6.12(d,1H),5.25(t,1H),4.49(d,2H),4.05(t,2H),1.74(p,2H),1.34-1.17(m,4H),0.86(t,3H)。

[1616] 制备9dn和制备9do：(1R或S)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇和(1S或R)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇

[1617] 于-78℃向2.00g 1-戊基-1H-吡唑(制备9dm,步骤A,14.47mmol)的30mL无水THF溶液中滴加10mL n-BuLi(1.6M,16mmol)，将混合物于此温度下搅拌1h，然后滴加848mg乙醛(20.0mmol)，于-78℃搅拌90分钟。将混合物倒入冷却的饱和aq.NH4Cl溶液中。分离相；水相用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到1-(2-戊基吡唑-3-基)乙醇。

[1618] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.30(d,1H),6.11(d,1H),5.24(d,1H),4.80(m,1H),4.08(m,2H),1.75(p,2H),1.41(d,3H),1.35-1.15(m,4H),0.86(t,3H)。

[1619] 对映体通过手性色谱分离，柱：AD，洗脱液：庚烷/EtOH。收集先洗脱下来的产物，为制备9dn，收集后洗脱下来的产物，为制备9do。

[1620] 制备9dp：[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1621] 步骤A：

[1622] 自5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(制备9a5)和1-溴-2-甲氧基-乙烷开始，采用通用方法9F，获得5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑。

[1623] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.62(s,1H),4.25(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,6H),3.22(s,3H)。

[1624] 注意：也获得3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑。

[1625] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.65(d,1H),6.18(d,1H),5.33(s,1H),4.22(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,6H),3.21(s,3H)。

[1626] 步骤B：

[1627] 自5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得目标产物。

[1628] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.22(t,1H),4.50(d,2H),4.24(t,2H),3.65(t,2H),3.20(s,3H)。

[1629] 制备9dq：[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1630] 步骤A：

[1631] 自5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(制备9a5)和1-溴-3-甲氧基-丙烷开始，采用通用方法9F，获得5-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑。

[1632] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.59(s,1H),4.12(t,2H),3.29(t,2H),3.25(s,6H),3.23(s,3H),1.96(m,2H)。

[1633] 注意：也获得3-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑。

[1634] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.66(d,1H),6.18(d,1H),5.33(s,1H),4.11(t,2H),3.25(t,2H),3.23(s,6H),3.21(s,3H),1.97(m,2H)。

[1635] 步骤B：

[1636] 自5-(二甲氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得目标产物。

[1637] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.24(t,1H),4.48(d,2H),4.11(t,2H),3.28(t,2H),3.22(s,3H),1.97(m,2H)。

[1638] 制备9dr：[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1639] 步骤A：

[1640] 自5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(制备9a5)和1-溴-2-乙氧基-乙烷开始，采用通用方法9F，获得5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑。

[1641] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.65(s,1H),4.24(t,2H),3.68(t,2H),3.38(m,2H),3.24(s,6H),1.06(t,3H)。

[1642] 注意：也获得3-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑。

[1643] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.65(d,1H),6.19(d,1H),5.33(s,1H),4.21(t,2H),3.69(t,2H),3.39(q,2H),3.24(s,6H),1.05(t,3H)。

[1644] 步骤B：

[1645] 自5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得目标产物。

[1646] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.20(t,1H),4.51(d,2H),4.23(t,2H),3.68(t,2H),3.38(q,2H),1.05(t,3H)。

[1647] 制备9ds:{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇

[1648] 步骤A：

[1649] 自5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(制备9a5)和1-(2-溴代乙氧基)-2-甲氧基-乙烷开始，采用通用方法9F，获得5-(二甲氧基甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑。

[1650] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40(d,1H),6.25(d,1H),5.67(s,1H),4.25(t,2H),3.72(t,2H),3.47(m,2H),3.39(m,2H),3.25(s,6H),3.21(s,3H)。

[1651] 注意：也获得了3-(二甲氧基甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑。

[1652] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.66(d,1H),6.19(d,1H),5.33(s,1H),4.22(t,2H),3.74(t,2H),3.48(m,2H),3.39(m,2H),3.24(s,6H),3.21(s,3H)。

[1653] 步骤B：

[1654] 自5-(二甲氧基甲基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得目标产物。

[1655] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.33(d,1H),6.13(d,1H),5.19(t,1H),4.51(d,2H),4.24(t,2H),3.72(t,2H),3.46(m,2H),3.38(m,2H),3.20(s,3H)。

[1656] 制备9dt：(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[1657] 步骤A：

[1658] 自叔-丁基肼盐酸盐开始，采用通用方法9D，获得1-叔-丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。

[1659] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.34(d,1H),6.34(d,1H),5.74(s,1H),3.24(s,6H),1.57(s,9H)。

[1660] 注意：也获得1-叔-丁基-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。

[1661] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.75(d,1H),6.18(d,1H),5.34(s,1H),3.24(s,6H),1.50(s,9H)。

[1662] 步骤B：

[1663] 自1-叔-丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得目标产物。

[1664] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.27(d,1H),6.19(d,1H),5.31(t,1H),4.61(d,2H),1.56(s,9H)。

[1665] 制备9du：[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1666] 步骤A：

[1667] 自2,2,2-三氟乙基肼(70w/w％的水溶液)开始，采用通用方法9D，无甲醇钠存在，获得5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇。

[1668] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.83(t,1H),6.03(s,1H),4.30(s,1H),3.95(m,1H),3.47(m,1H),3.40(d,6H),2.88(m,1H),2.50(m,1H)。

[1669] 步骤B：

[1670] 自5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-醇开始，采用通用方法9B，获得目标产物。

[1671] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48(d,1H),6.27(d,1H),5.46(t,1H),5.08(q,2H),4.56(d,2H)。

[1672] 制备9dv：[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇

[1673] 和

[1674] 制备9dw：[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇

[1675] 步骤A：

[1676] 自环己基甲基肼盐酸盐开始，采用通用方法9D，获得1-(环己基甲基)-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。该产物第一个被洗脱出来。

[1677] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.38(d,1H),6.25(d,1H),5.59(s,1H),3.91(d,2H),3.24(s,6H),1.89(m,1H),1.66(m,2H),1.61(m,2H),1.48(d,2H),1.16(m,2H),0.95(dd,2H)。

[1678] 注意：第二个被洗脱的产物为1-(环己基甲基)-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。

[1679] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.64(d,1H),7.17(d,1H),5.33(s,1H),3.91(d,2H),3.23(s,6H),1.77(m,1H),1.66(m,2H),1.60(m,2H),1.47(d,2H),1.16(m,2H),0.92(dd,2H)。

[1680] 步骤B1：

[1681] 自1-(环己基甲基)-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇。

[1682] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.31(d,1H),6.12(d,1H),5.24(t,1H),4.48(d,2H),3.90(d,2H),1.84(m,1H)1.69-1.55(m,3H),1.49(m,2H),1.15(m,3H),0.96(m,2H)。

[1683] 步骤B2：

[1684] 自1-(环己基甲基)-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑开始，采用通用方法9B，获得[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇。

[1685] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.56(d,1H),6.13(d,1H),4.94(t,1H),4.37(d,2H),3.85(d,2H),1.75(m,1H)，1.69-1.56(m,3H),1.49(m,2H),1.15(m,3H),0.91(m,2H)。

[1686] 制备9ea：[6-(2-呋喃基)-2-吡啶基]甲醇

[1687] 向940mg(6-溴-2-吡啶基)甲醇(5.00mmol)的20mL二氧六环溶液中加入1.94g 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.0mmol)、4.89g Cs2CO3(15.0mmol)和577mg四(三苯膦)钯(0)(0.50mmol)，将其于70℃、氮气环境下搅拌
16h。减压浓缩反应混合物。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到目标产物。

[1688] MS：(M+H)+＝176.2。

[1689] 制备9eB：[6-(2-噻吩基)-2-吡啶基]甲醇

[1690] 向624mg(6-溴-2-吡啶基)甲醇(3.30mmol)的15mL二氧六环溶液中加入850mg 2-噻吩基硼酸(6.60mmol)、3.25g Cs2CO3(10.0mmol)和385mg四(三苯膦)钯(0)(0.33mmol)，将其于70℃、氮气环境下搅拌16h。减压浓缩反应混合物。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到目标产物。

[1691] MS：(M+H)+＝192.2。

[1692] 制备9ec：(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

[1693] 步骤A：

[1694] 向 690mg 1H-[1,2,3] 三 唑 (10.0mmol) 的 5mL DMF 溶 液 中 加 入1.50gK2CO3(11.0mmol)和1.50g溴丁烷(11.0mmol)，将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物倒入50mL水中，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。区域异构体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液：2-丁基-2H-[1,2,3]三唑先被洗脱出来，然后1-丁基-1H-[1,2,3]三唑被洗脱出来。

[1695] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，1-丁基-1H-[1,2,3]三唑：7.62(m,1H),7.53(m,1H),4.32(m,2H),1.82(m,2H),1.27(m,2H),0.87(m,3H)。

[1696] 步骤B：

[1697] 于-78℃、氮气环境下，向428mg 1-丁基-1H-[1,2,3]三唑(3.40mmol)的15mL THF冷却溶液中加入2.35mL BuLi(1.6M,3.74mmol)，将其搅拌15min，然后加入0.300mL DMF(3.74mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24h.。将其倒入50mL冰-水中，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于20mL EtOH，于0℃加入250mg硼氢化钠(6.50mmol)并于此温度下搅拌1h，然后将其于室温下搅拌16h。再加入1mL，减压除去挥发物。残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1698] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.59(s,1H),5.46(t,1H),4.58(d,2H),4.32(t,2H),1.79(m,2H),1.29(m,2H),0.90(m,3H)。

[1699] 制备9ed：[1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇

[1700] 步骤A：

[1701] 向 690mg 1H-[1,2,3] 三 唑 (10.0mmol) 的 5mL 乙 腈 溶 液 中 加 入1.50gK2CO3(11.0mmol)和1.68g 1-溴-3-甲氧基-丙烷(11.0mmol)，将混合物于室温下搅拌24h。过滤反应混合物并减压浓缩。区域异构体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液：2-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑先被洗脱出来，然后是1-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑。

[1702] 1-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑的1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.12(d,1H),7.72(d,1H),4.42(t,2H),3.29(t,2H),3.23(s,3H),2.04(m,2H)。

[1703] 步骤B：

[1704] 于-78℃、氮气环境下，向378mg 1-(3-甲氧基丙基)-1H-[1,2,3]三唑(2.70mmol)的12mL THF溶液中加入1.90mL BuLi(1.6M,3.04mmol)，将其搅拌30min，然后加入0.220mL DMF(3.00mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4h。将其倒入40mL冰-水中，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于16mL EtOH中，于0℃加入200mg硼氢化钠(5.29mmol)并于此温度下搅拌1h，然后将其于室温下搅拌16h。再加入1mL水，减压除去挥发物。残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到目标产物。

[1705] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.60(s,1H),5.46(t,1H),4.57(d,2H),4.37(t,2H),3.31(t,2H),3.23(s,3H),2.04(m,2H)。

[1706] 制备9ee：(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇

[1707] 步骤A：(Tang,Bo-Xiao等,Synthesis 2008,1707)

[1708] 在氩气环境下，将207mg 1H-[1,2,3]三唑(3.00mmol)、735mg碘代苯(3.60mmol)、57mg氧化铜(I)(0.60mmol)、216mg 1,10-邻二氮杂菲(1.20mmol)和2.35g TBAF水合物(9.00mmol)的混合物于115℃加热22h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到
1-苯基-1H-[1,2,3]三唑。

[1709] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.84(d,1H),7.99(d,1H),7.92(m,2H),7.61(m,2H),7.49(m,1H)。

[1710] 步骤B：

[1711] 于-78℃、氮气环境下，向216mg 1-苯基-1H-[1,2,3]三唑(1.50mmol)的7mL THF溶液中加入1.00mL BuLi(1.6M,1.60mmol)，将其搅拌15min，然后加入0.130mL DMF(1.63mmol)。将反应混合物于室温下搅拌90min。将其倒入30mL冰-水中，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于9mL EtOH，于0℃加入111mg硼氢化钠(2.94mmol)并于此温度下搅拌1h，然后将其于室温下搅拌16h。再加入1mL水，减压浓缩反应混合物。残留物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到目标产物。

[1712] MS：(M+H)+＝176.2。

[1713] 制备9ef：[1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇

[1714] 步骤A：

[1715] 向2.50g 1H-[1,2,3]三唑-5-甲酸乙基酯(17.7mmol)的20mL乙腈溶液中加入3.19g K2CO3(23.1mmol)和3.20g 1-溴-2-甲氧基-乙烷(23.1mmol)的3mL DMF溶液，将混合物于35℃搅拌24h。然后将其过滤并减压浓缩。区域异构体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液:2-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙酯先被洗脱出来，随后是1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯。

[1716] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯:8.22(s,1H),4.59(t,2H),4.43(q,2H),3.76(t,2H),3.36(s,3H),1.42(t,3H)。

[1717] 步骤B：

[1718] 于0℃向1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(1.12mmol)的5mLEtOH溶液中加入105mg硼氢化钠(2.78mmol)，将混合物于此温度下搅拌1h，然后将其于室温下搅拌16h。再加入1mL水，减压浓缩反应混合物。残留物用DCM结晶(digerated)，过滤固体，将滤液减压浓缩，得到目标产物，为黄色油状物。

[1719] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.64(s,1H),4.69(s,2H),4.61(t,2H),3.85(t,2H),3.37(s,3H)。

[1720] 制备9eg：4-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌嗪-2-酮

[1721] 向450mg 1-甲基哌嗪-2-酮(3.00mmol)和1.00g K2CO3(7.24mmol)的5mL THF混合物中加入1mL 2-溴代乙醇(14.1mmol)，将混合物于65℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH洗脱，得到4-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。

[1722] MS：(M+H)+＝159.4。

[1723] 制备9eh：2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇

[1724] 步骤A:

[1725] 向5.208g 2-哌嗪-1-基乙醇(40mmol)的250mL无水乙醇溶液中分次加入8.063g4-二甲基氨基吡啶(66mmol)和12.1mL(2,2,2-三氟乙酰基)2,2,2-三氟乙酸酯(87mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到2,2,2-三氟-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮。

[1726] 步骤B：

[1727] 向3.300g 2,2,2-三氟-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(14.6mmol)和1.988g咪唑(29.2mmol)的50mL THF混合物中滴加4.7mL氯代(三异丙基)硅烷
(21.9mmol)，将其于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2,2,2-三氟-1-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮。

[1728] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：166(5),195(100),339(11),382(1,[M+])。

[1729] 步骤C:

[1730] 在搅拌下，向1.55g 2,2,2-三氟-1-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(4.0mmol)的15mL THF溶液中加入12mL BH3×THF(1.0M的THF溶
液,12mmol)，将其于45℃加热直到观察不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，过量的BH3通过加入MeOH分解。减压蒸发挥发物，残留物再次与MeOH一起共蒸发。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到三异丙基-[2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]硅烷。

[1731] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：138(7),165(5),181(100)325(9),368(4+,[M])。

[1732] 步骤D：

[1733] 向0.536g三异丙基-[2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]硅烷(1.45mmol)的10mL THF 1.52mL溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液)，将其于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到目标产物。

[1734] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.64(t,2H),3.06(br s,2H),2.98(q,2H),2.78-2.68(m,4H),2.63-2.53(m,5H)。

[1735] 制备9ei：2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇

[1736] 步骤A:

[1737] 向3.254g 2-哌嗪-1-基乙醇(25mmol)的60mL无水乙醇溶液中，加入7.82g4-二甲基氨基吡啶(64mmol)和8mL(2,2-二氟乙酰基)2,2-二氟乙酸酯(64mmol)，于
室温下搅拌。随后加入第二份7.82g 4-二甲基氨基吡啶(64mmol)和8mL(2,2-二氟乙
酰基)2,2-二氟乙酸酯(64mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。
将混合物减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到2,2-二氟-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮。

[1738] 步骤B：

[1739] 将1.800g 2,2-二氟-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(8.65mmol)和1.178g咪唑(17.3mmol)溶于25mL THF，将2.8mL氯代(三异丙基)硅烷(13.0mmol)滴加至该溶液中，将其于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2,2-二氟-1-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮。

[1740] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：148(4),177(100),321(5),364(1,[M+])。

[1741] 步骤C:

[1742] 在搅拌下，向1.40g 2,2-二氟-1-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(3.84mmol)的15mL THF溶液中加入7.7mL BH3×THF(1.0M的THF溶液)，将混合物于45℃加热直到观察不到进一步的转化。冷却至室温后，过量的BH3通过加入MeOH分解。减压蒸发挥发物，将残留物与MeOH一起再次共蒸发。然后将粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基-三异丙基-硅烷。

[1743] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：59(5),70(7),97(5),120(9),147(3),16+3(100),307(3)350(1,[M])。

[1744] 步骤D：

[1745] 向0.547g 2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基-三异丙基-硅烷(1.56mmol)的10mL THF溶液中加入1.64mL TBAF(1.0M的THF溶液)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到目标产物。

[1746] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.87(tt,1H),3.60(t,2H),2.74(td,2H),2.66-2.41(m,10H)。

[1747] 制备9ej：[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇

[1748] 步骤A:N'-羟基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲脒

[1749] 将1eq.羟胺盐酸盐溶于MeOH(1ml/mmol)，加入1eq.NaHCO3。将混合物于室温下搅拌20min，然后加入(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄腈，将混合物加热至回流直到观察不到进一步的转化。蒸发部分MeOH，减压过滤残留物并减压干燥。

[1750] 步骤B：4-(二甲氧基甲基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶

[1751] 采用通用方法9C和该中间体，获得4-(二甲氧基甲基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶。

[1752] C15H15N2O3F3的HRMS的计算值：328.1035，实测值：329.1099(m+H)。

[1753] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ3.35(s,6H),3.91(s,3H),5.31(s,1H),7.35(m,1H),7.36(m,1H)7.54(d,1H),7.75(d,1H),8.96(d,1H)。

[1754] 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)：δ54.1,56.3,103.0,107.7,112.9,116.8,124.1,129.1,130.6,134.1,158.7,160.3,165.0,165.5。

[1755] 步骤C：[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇

[1756] 自4-(二甲氧基甲基)-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶开始，采用通用方法9A，获得制备9ej。

[1757] MS：(M+H)+＝285.2。

[1758] 制备9ek：[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-5-基]甲醇

[1759] 步骤A:4-[[5-(二甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲基]吡啶

[1760] 自(肼基甲基)吡啶二盐酸盐开始，采用通用方法9D，获得4-[[5-(二甲氧基甲基)吡唑-1-基]甲基]吡啶。

[1761] 1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)：δ3.17(s,6H),5.40(s,2H),5.55(s,1H),6.37(d,1h),7.02(d,2H),7.51(d,1H),8.50(d,2H)。

[1762] 13C NMR(125MHz,DMSO-d6)：δ52.2,53.3,97.3,106.7,122.3,139.0,140.0,147.1,150.1。

[1763] 步骤B：[2-(4-吡啶基甲基)吡唑-3-基]甲醇

[1764] 自4-[5-(二甲氧基甲基)吡唑-1-基]吡啶开始，采用通用方法9B，获得制备9ek。

[1765] 1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)＝4.46(d,2H),5.35(br,1H),5.40(s,2H),6.25(d,1H),7.04(dm,2H),7.43(d,1H),8.49(dm,2H)。

[1766] 13C NMR：(125MHz,DMSO-d6)＝51.6,54.3,105.9,122.4,138.9,143.5,147.2,150.1。

[1767] 制备9el：[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇

[1768] 和

[1769] 制备9em：[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇

[1770] 步骤A:3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑和5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑

[1771] 自2-甲氧基苯基肼盐酸盐开始，采用通用方法9D，获得3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑，为先洗脱下来的产物。

[1772] MS：(M+H)+＝249.2.

[1773] 第二个洗脱的产物为3-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡唑。

[1774] MS：(M+H)+＝249.2。

[1775] 步骤B1：[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇

[1776] 自3-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑开始，采用通用方法9B，获得[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇，为制备9el。

[1777] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.08(d,1H),7.60(dd,1H),7.34(m,1H),7.23(m,1H),7.06(td,1H),6.42(d,1H),5.13(t,1H),4.49(d,2H),3.86(s,3H)。

[1778] 步骤B2：[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇

[1779] 自5-(二甲氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡唑开始，采用通用方法9B，获得[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇，为制备9em。

[1780] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.55(d,1H),7.47(m,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),7.07(td,1H),6.35(m,1H),5.14(t,1H),4.28(d,2H),3.75(s,3H)。

[1781] 制备9en：[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-5-基]甲醇

[1782] 和

[1783] 制备9eo：[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇

[1784] 步骤A:5-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑和3-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑

[1785] 自(2-甲氧基苯基)甲基肼盐酸盐开始，采用通用方法9D，获得5-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑，为先洗脱下来的产物。

[1786] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ3.19(s,6H),3.83(s,3H),5.28(s,2H),5.53(s,1H),6.33(d,1H),6.56(dm 1H),6.84(m,1H),7.01(dm,1H),7.25(m,1H),7.46(d,1H)。

[1787] 13C NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ48.2,53.1,55.2,97.2,106.2,111.0,120.7,128.0,129.1,138.5。

[1788] 第二个洗脱的产物为3-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑。

[1789] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ3.23(s,6H),3.82(s,3H),5.25(s,2H),5.33(s,1H),6.22(d,1H),6.82(dm,1H),6.89(m,1H),7.03(dm,1H),7.29(m,1H),7.69(d,1H)。

[1790] 13C NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ50.5,52.9,55.9,99.8,104.0,111.3,120.8,129.0,129.6,131.6。

[1791] 步骤B1：[2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇

[1792] 自5-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑开始，采用通用方法9B，获得[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-5-基]甲醇，为制备9en。

[1793] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.39(d,1H),7.25(m,1H),7.02(m,1H),6.84(m,1H),6.53(m,1H),6.22(d,1H),5.29(m,2H),5.28(m,1H),4.46(d,2H),3.83(s,3H)。

[1794] 步骤B2：[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇

[1795] 自3-(二甲氧基甲基)-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑开始，采用通用方法9B，获得[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇，为制备9eo。

[1796] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.63(d,1H),7.29(m,1H),7.02(m,1H),6.89(m,2H),6.19(d,1H),5.21(s,2H),4.97(t,1H),4.38(d,2H),3.82(s,3H)。

[1797] 制备9ep：[1-(2-乙氧基乙基)吡唑-5-基]甲醇

[1798] 步骤A:5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑

[1799] 自5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑(制备9a5)和2-溴代乙基乙醚开始，采用通用方法9F，获得5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑。

[1800] MS：(M+H)+＝215.2。

[1801] 步骤B：[1-(2-乙氧基乙基)吡唑-5-基]甲醇

[1802] 自5-(二甲氧基甲基)-1-(2-乙氧基乙基)吡唑开始，采用通用方法9B，获得[2-(2-乙氧基乙基)吡唑-3-基]甲醇(制备9ep)。

[1803] C8H14N2O2的HRMS的计算值：170.1055，实测值：171.1135(m+H)。

[1804] 制备9eq：[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇

[1805] 步骤A:2-氟-N'-羟基-苯甲脒

[1806] 将11.48g(165mmol)羟胺盐酸盐和13.87g(165mmol)NaHCO3溶于120mL MeOH，于室温下搅拌30min。加入10g(82.6mmol)2-氟苄腈，将混合物于75℃搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发部分溶剂，过滤残留物，用MeOH洗涤，浓缩滤液。将其用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[1807] 步骤B：2-氟苯甲脒

[1808] 于0℃将12.67g 2-氟-N'-羟基-苯甲脒(81.55mmol)溶于AcOH，加 入9.24mL(97.86mmol)Ac2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入630mg
10％Pd/C，将混合物于4bar H2搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物在硅藻土上过滤，真空除去挥发物，获得2-氟苯甲脒。

[1809] MS：(M+H)+＝139.4。

[1810] 步骤C:4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶

[1811] 自2-氟苯甲脒开始，采用通用方法9C，获得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶。

[1812] MS：(M+H)+＝249.2。

[1813] 步骤D：[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇

[1814] 自4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶开始，采用通用方法9A，获得[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9eq)。

[1815] MS：(M+H)+＝205.2。

[1816] 制备9er：[2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇

[1817] 步骤A:N',2-二羟基苯甲脒

[1818] 将 17.5g H2N-OH×HCl(252mmol) 溶 于 250mL 甲 醇， 然 后 加 入21.1gNaHCO3(252mmol)，将其于室温下搅拌30分钟。然后加入15.0g 2-羟基苄腈
(126mmol)并回流5h。将混合物冷却至0℃，将其过滤，将滤液浓缩至干。加入75mL水，其采用3×75mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，得到浅黄-棕色结晶。MS(ESI+)：
153.2

[1819] 步骤B：2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]苯酚

[1820] 将18.0g N'-羟基-2-甲氧基-苯甲脒(118mmol)溶于350mL乙酸，于40℃滴加13.4mL乙酸酐(14.49g,141.9mmol)。然后将其于50℃搅拌45分钟，HPLC监测100％转化。
加入1.26g Pd/C(7m/m％,钯炭,Strem Catalog No:46-1900)，将混合物于4bar H2气压下搅拌4小时达到100％转化。然后将其通过硅藻土过滤，用乙酸洗涤，浓缩滤液至干，然后向粗品产物中加入20mL乙醚，将获得的混合物超声10分钟。将其过滤，沉淀物用30mL乙醚洗涤，然后干燥沉淀物，得到浅黄色结晶。获得的脒乙酸盐无需进一步纯化可以直接使用。

[1821] 将粗品脒溶于350mL甲醇，然后于室温下分次加入16.0g甲醇钠(295mmol)，然后加入28.7g(E)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(制备9a1)(166mmol)，将反应混合物回流3小时。蒸发挥发物，然后加入150ml盐水，采用2N HCl将pH调节至6。将混合物用3×150mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到为浅黄色油状物的目标化合物。

[1822] MS(ESI+)：247.2

[1823] 步骤C:4-(二甲氧基甲基)-2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶

[1824] 向5.06g 2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]苯酚(20.5mmol)的60mL DMF溶液中加入7.70g碳酸铯(23.6mmol)，将反应混合物于室温下搅拌6小时，然后于35℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物(55℃,10mbar)，然后加入60ml盐水，将其用3×60mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[1825] MS(ESI+)：264.2

[1826] 步骤D：[2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇

[1827] 将5N HCl(22mL,1.2ml/mmol)采用二氧六环22mL(1.2ml/mmol)稀释，然后加入4.81g 4-(二甲氧基甲基)-2-[2-(三氘甲氧基)苯基]嘧啶(18.27mmol)，将反应混合物于50℃、氩气环境下搅拌16h，HPLC监测达到98％转化，将反应混合物冷却至0℃。通过分次加入5.6g氢氧化钠(140mmol)和K2CO3溶液(aq,10％)将pH调节至9。将795mg硼氢
化钠(1.15eq,21mmol)于0℃分次加至反应混合物中，将其搅拌30min。然后加入20ml盐水，用2×60mL乙酸乙酯萃取。向水相中加入30mL饱和的NH4Cl溶液，将其用2×60mL乙酸乙酯再次萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物在ISCO 80g Silica Gold柱上纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到制备9er，为白色结晶。

[1828] MS(ESI+)：220.2

[1829] 制备10a:(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1830] 将1.77g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8a)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(7.5mmol)和1.97g PPh3(7.5mmol)溶于50mL无水甲苯，然后加入1.74g偶氮二甲酸二叔丁酯(7.5mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1831] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,1H),8.58(s,1H),7.34(d,1H),7.31(d,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.17(t,1H),7.16(d,1H),6.98(d,1H),6.74(t,1H),6.31(d,1H),5.47(dd,1H),5.17(d,1H),5.11(d,1H),4.20(m,1H),4.16(m,1H),4.06(m,2H),3.12(dd,1H),2.69(m,2H),2.56(dd,1H),2.50(s,3H),2.46(br s,4H),2.24(br s,4H),2.10(s,3H),1.86(s,3H),1.06(t,3H)。

[1832] C43H44ClFN6O5S2的HRMS的计算值：842.2487，实测值：843.2660(m+H)。

[1833] 制备10B：(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1834] 将0.975g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8b)(1.5mmol)、0.702g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(4.5mmol)和1.180g PPh3(4.5mmol)溶于50mL无水甲苯，然后加入1.036g偶氮二甲酸二叔丁酯(4.5mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，加入Et2O，将混合物搅拌并超声处理。过滤沉淀的白色结晶，用乙醚洗涤。浓缩滤液，通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1835] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.69(d,1H),8.60(s,1H),7.34(d,1H),7.30(d,1H),7.30(dd,2H),7.23(t,2H),7.17(d,1H),7.16(t,1H),6.98(d,1H),6.74(t,1H),6.29(dd,1H),5.47(dd,1H),5.17(d,1H),5.11(d,1H),4.19(t,1H),4.15(t,1H),4.08(m,1H),4.05(m,1H),3.13(d,1H),2.64(t,2H),2.56(d,1H),2.50(s,3H),2.19(s,6H),1.85(s,3H),1.06(t,
3H)。

[1836] C40H39ClFN5O5S2的HRMS的计算值：787.2065，实测值：788.2148(m+H)。

[1837] 制备10c:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1838] 将1.39g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)
丙酸乙基酯(制备8c)(2.00mmol)、0.94g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)
(6.00mmol)和1.57g PPh3(6.00mmol)溶于40mL无水甲苯，然后加入1.38g偶氮二甲酸二叔丁酯(6.00mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1839] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.70(d,1H),8.57(s,1H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),7.25(d,1H),7.19(m,1H),7.00(dm,1H),6.81(m,1H),6.35(dm,1H),5.89(dd,1H),5.71(t,1H),5.48(dd,1H),5.18(d,1H),5.12(d,1H),4.26(m,1H),4.22(m,1H),4.08(m,1H),4.05(m,1H),3.15(dd,1H),2.50(s,3H),2.50(br s,4H),2.49(dd,1H),2.27(br s,4H),2.11(s,3H),1.95(s,3H),1.06(t,3H)。

[1840] C41H42ClFN6O6S2的HRMS的计算值：832.2280，实测值：833.2332(m+H)。

[1841] 制备10d:(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1842] 将1.80g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8p)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(7.5mmol)和1.97g PPh3(7.5mmol)溶于50mL无水甲苯，然后加入1.74g偶氮二甲酸二叔丁酯(7.5mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1843] C44H46ClFN6O5S2的HRMS的计算值：856.2644，实测值：857.2743(m+H)。

[1844] 制备10e：(2R)-2-[(5Ra)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1845] 将1.77g(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8q)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(7.5mmol)和1.97g PPh3(7.5mmol)溶于50mL无水甲苯，然后加入1.74g偶氮二甲酸二叔丁酯(7.5mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1846] MS：(M+H)＝843.2

[1847] 制备10f：(2S)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1848] 将1.77g(2S)-2-[(5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制
备8r)(2.5mmol)、1.17g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(7.5mmol)和1.97g PPh3(7.5mmol)溶于50mL无水甲苯，然后加入1.74g偶氮二甲酸二叔丁酯(7.5mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发除去甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[1849] MS：(M+H)＝843.2

[1850] 制备11a:(2R)-2-[5-(3-氯代-2-乙基-4-羟基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(非对映体混合物)

[1851] 将403mg(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4e)(0.80mmol)、371mg[2-氯代-3-乙
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷
(制备5e)(0.85mmol)、57mg Ataphos(0.08mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物通过微波照射加热至110℃15分钟。然后加入水，采用2M HCl将pH调节至6。然后将其用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过反相色谱纯化，采用MeCN作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-(3-氯代-2-乙基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯
(MS(M+H)：735.2)。然后将其溶于2mL甲苯，加入0.45mL TBAF(0.45mmol，1M的THF溶液)，将混合物搅拌5分钟。然后将其用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化,采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备11a，为非对映体的混合物。

[1852] MS(M+H)：两种非对映体均为579.2。

[1853] 制备11B：(2R)-2-[5-(3-氟-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(非对映体混合物)

[1854] 将503mg(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲 氧 基苯 基) 丙酸 乙 基 酯(制 备4e)(1.00mmol)、378mg 2-氟-3- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5g)(1.50mmol)、
21mg Ataphos(0.03mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物通过微波照射加热至110℃10分钟。然后加入水，采用2M HCl将pH调节至6。然后将其用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化,采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备11b，为非对映体的混合物。

[1855] MS(M+H)：549.0,(M-H)：两种非对映体均为547.0。

[1856] 制备12:4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶

[1857] 将25.00g 4-氯代-5-碘 -噻吩并[2,3-d] 嘧啶(制备 1c)(84.31mmol)、39.94g1-[2-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5b)(101.2mmol)和53.69g K3PO4(252.9mmol)溶于
n
300mL DME和200mL水中。加入946mg乙酸钯(4.221mmol)和3.021gBuPAd2(8.433mmol)，然后将混合物于60℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后蒸发DME，过滤沉淀的固体，用水洗涤。向过滤的固体中加入100mL MeCN，将其超声处理，然后过滤，获得浅黄色固体，为制备12。

[1858] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.98(s,1H),7.97(s,1H),7.22(d,1H),7.09(s,1H),4.25-4.16(m,2H),2.76(t,2H),2.54(br s,4H),2.32(br s,4H),2.14(s,3H),2.06(s,3H)。

[1859] 制备13:4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[1860] 在氮气环境下，将21.95g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备12)(50.20mmol)溶于500mL无水
THF中，然后将其冷却至-78℃。加入50.20mL二异丙基氨化锂(100.4mmol,2M的THF、EtPh、己烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入25.48g碘(100.4mmol)，将混合物温热至室温。蒸发挥发物；残留物用DCM稀释，用10％硫代硫酸钠溶液洗涤。水层用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。加入50mL MeCN，将其超声10分钟，过滤，用MeCN洗涤，得到浅黄色固体，为制备13。

[1861] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),7.15(d,1H),7.13(d,1H),4.22(t,2H),2.77(t,2H),2.56(br s,4H),2.34(br s,4H),2.16(s,3H),2.00(s,3H)。

[1862] 制备14:4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[1863] 将3.00g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备13)(5.32mmol)、2.06g 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.05mmol)、377mg Ataphos(0.53mmol)和5.205g碳酸铯(15.97mmol)置于250mL烧瓶中。加入80mL二氧六环和20mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将盐水加至反应混合物中，将其用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，然后经快速色谱纯化，采用DCM/MeOH作为洗脱液，得到制备14。

[1864] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),7.86(d,1H),7.24(d,1H),7.19(d,1H),6.55(d,1H),5.65(d,1H),4.23(t,2H),2.78(t,2H),2.15(s,3H),2.04(s,3H)。

[1865] 制备15a:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1866] 将483mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i)(1.00mmol)溶于10mLMeCN，
然后加入悬浮于10mL MeCN中的139mg四氟硼酸硝(1.05mmol)，将混合物于0℃搅拌50分钟。减压蒸发挥发物，粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备15a。

[1867] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.19(br s,1H),8.59(s,1H),7.87(s,1H),7.14(m,3H),6.72(m,2H),5.59(dd,1H),3.53(s,3H),2.97(dd,1H),2.74-2.61(m,3H),2.07(s,3H),1.18(t,3H)。

[1868] C25H22ClN3O6S的HRMS的计算值：527.0918，实测值：528.0986(m+H)。

[1869] 制备15B：(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1870] 将1.339g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15a)(2.536mmol)溶
于40mL MeOH。加入270mg Selcat Q6，将混合物于40℃、4atm.氢气压下搅拌90分钟。然后将其通过硅藻土过滤，减压蒸发挥发物。粗品产物通过快速色谱纯化,采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备15b。

[1871] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.78(br s,1H),8.52(s,1H),7.16(m,3H),6.67(m,2H),6.58(s,1H),5.45(dd,1H),4.88(br s,2H),3.51(s,3H),2.92(dd,1H),2.78(dd,1H),2.72-2.59(m,2H),1.86(s,3H),1.17(t,3H)。

[1872] C25H24ClN3O4S的HRMS的计算值：497.1176，实测值：498.1259(m+H)。

[1873] 制备15c:(2R)-2-[(5Sa)-5-[7-氯代-2-(氯代甲基)-6-甲基-1,3-苯并唑-5-基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1874] 在氮气环境下，将100mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)
(0.20mmol)溶于0.5mL无水甲苯。加入57μL氯代原乙酸三乙基酯(0.30mmol)，将混合物于100℃搅拌1小时。减压蒸发挥发物。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备15c。

[1875] MS(M+H)：556.0。

[1876] 制备15d:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-5-碘-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1877] 将483mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i)(1.0mmol)溶于5mLEtOH，然
后加入305mg碘(1.2mmol)和405mg Ag2SO4(1.3mmol)，将混合物于室温下搅拌90分钟。
然后将其过滤，将滤液减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备15d。

[1878] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.10(br s,1H),8.55(s,1H),7.64(s,1H),7.15(m,3H),6.63(m,2H),5.49(dd,1H),3.58(s,1H),3.00(dd,1H),2.69(dd,1H),2.65(m,2H),1.99(s,3H),1.17(t,3H)。

[1879] C25H22ClIN2O4S的HRMS的计算值：608.0034，实测值：609.0130(m+H)。

[1880] 制备15e：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-二氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1881] 将483mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i)(1.0mmol)溶于5mLTHF，然后
加入147mg NCS(1.1mmol)，将混合物于50℃搅拌3小时。减压蒸发挥发物，粗品产物通过快速色谱纯化,采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备15e。

[1882] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.21(s,1H),8.56(s,1H),7.33(s,1H),7.16(m,3H),6.66(m,2H),5.52(dd,1H),3.55(s,3H),2.98(dd,1H),2.70-2.60(m,3H),1.99(s,3H),1.17(t,3H)。

[1883] C25H22Cl2N2O4S的HRMS的计算值：516.0677，实测值：517.0772(m+H)。

[1884] 制备15f：(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-溴-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1885] 将169mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i)(0.35mmol)溶于2mLTHF，然
后加入64mg NBS(0.36mmol)，将混合物于50℃搅拌10分钟。减压蒸发挥发物，粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备15f。

[1886] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.10(br s,1H),8.54(s,1H),7.44(s,1H),7.15(m,3H),6.65(m,2H),5.50(dd,1H),3.55(s,3H),2.98(dd,1H),2.70-2.59(m,3H),1.97(s,1H),1.16(t,3H)。

[1887] MS(M+H)：561.0,(M-H)：559.0。

[1888] 除非另有说明，制备16a-16g的化合物采用下面所述通用方法16A获得。

[1889] 通用方法16A：

[1890] 将2.5eq.4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)、1.0eq.适当的醇和1.5eq.碳酸铯溶于无水DMSO(0.25M，制备1d)。将混合物于100℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却至室温，将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，然后将其采用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[1891] 制备16a:(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯

[1892] 采用通用方法16A和作为适当的醇的(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bg)，获得制备16a。

[1893] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.49(s,1H),6.90(dd,1H),6.75(t,1H),6.73(dt,1H),5.92(dd,2H),5.82(t,1H),4.20(dq,2H),3.40(d,2H),2.93(q,2H),1.33(t,3H),1.21(t,3H)。

[1894] 制备16B：(2R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯

[1895] 采用通用方法16A和作为适当的醇的(2R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bd)，获得制备16b。

[1896] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(s,1H),7.17(d,1H),7.08(d,1H),6.76(t,1H),5.81(dd,1H),4.54(dt,2H),4.19(dq,2H),3.44-3.32(m,2H),3.19(t,2H),2.92(q,2H),1.32(t,3H),1.20(t,3H)。

[1897] 制备16c:(2S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯

[1898] 采用通用方法16A和作为适当的醇的(2S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3be)，获得制备16c。

[1899] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(s,1H),7.17(d,1H),7.08(d,1H),6.76(t,1H),5.81(dd,1H),4.54(dt,2H),4.19(dq,2H),3.44-3.32(m,2H),3.19(t,2H),2.92(q,2H),1.32(t,3H),1.20(t,3H)。

[1900] 制备16d:3-(苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯

[1901] 采用通用方法16A和作为适当的醇的3-(苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bb)，获得制备16d。

[1902] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47(s,1H),7.61(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),7.16(t,1H),6.76(d,1H),5.94(dd,1H),4.18(dq,2H),3.79-3.66(m,2H),2.90(q,2H),1.31(t,
3H),1.16(t,3H)。

[1903] 制备16e：(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙基酯

[1904] 采用通用方法16A和作为适当的醇的(2S)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3az)，获得制备16e。

[1905] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(s,1H),7.45(dt,1H),7.23(m,1H),7.06(t,1H),7.04(t,1H),5.78(dd,1H),4.19(m,2H),3.53-3.41(m,2H),2.92(q,2H),1.33(t,3H),1.20(t,
3H)。

[1906] 制备16f：(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙基酯

[1907] 采用通用方法16A和作为适当的醇的(2R)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3ba)，获得制备16f。

[1908] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(s,1H),7.45(dt,1H),7.23(m,1H),7.06(t,1H),7.04(t,1H),5.78(dd,1H),4.19(m,2H),3.53-3.41(m,2H),2.92(q,2H),1.33(t,3H),1.20(t,
3H)。

[1909] 制备16g：(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯

[1910] 采用通用方法16A和作为适当的醇的(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bh)，获得制备16g。

[1911] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.49(s,1H),6.90(dd,1H),6.75(t,1H),6.73(dt,1H),5.92(dd,2H),5.82(t,1H),4.20(dq,2H),3.40(d,2H),2.93(q,2H),1.33(t,3H),1.21(t,3H)。

[1912] 制备17a:(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1913] 和

[1914] 制备17B：(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1915] 将0.482g(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯(制备16a)(0.92mmol)、0.737g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
n
(2.74mmol)、0.041g Pd(OAc)2(0.18mmol)、0.130g BuPAd2(0.36mmol)、2.7mL Bu4NOH溶液(2.7mmol,1.0M的水溶液)和6.6mL DME于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，然后将其用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集先洗脱下来的非对映体，为制备17a，后洗脱下来的非对映体，为制备17b。

[1916] 制备17a:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.28(br s,1H),8.53(s,1H),6.91(d,1H),6.88(d,1H),6.73(d,1H),6.58(t,1H),5.95(s,2H),5.82(d,1H),5.30(dd,1H),4.09(m,2H),2.97(dd,1H),2.65(m,2H),2.44(dd,1H),2.15(s,3H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)。

[1917] 制备17B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.23(br s,1H),8.54(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),6.75(d,1H),6.62(t,1H),5.96(s,1H),5.94(s,1H),5.92(d,1H),5.43(dd,1H),4.02(m,2H),2.86(dd,1H),2.62(m,2H),2.58(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.04(t,3H)。

[1918] 制备17c:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丙酸乙基酯

[1919] 将0.525g(2R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯(制备16b)(1.0mmol)、0.670g 2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(2.5mmol)、
0.063g Ataphos(0.09mmol)、2.5mL Bu4NOH溶 液(2.5mmol,1.0M的 水溶 液)和 4.5mL
2-MeTHF于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，然后将其用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的非对映体，为制备17c。

[1920] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.23(br s,1H),8.52(s,1H),7.04(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),6.62(t,1H),6.12(d,1H),5.38(dd,1H),4.49(m,2H),4.02(m,2H),3.11(t,2H),2.87(dd,1H),2.61(m,2H),2.45(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.05(t,3H)。

[1921] 制备17d:(2S)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丙酸乙基酯

[1922] 将0.525g(2S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯(制备16c)(1.0mmol)、0.670g 2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(2.5mmol)、
0.063g Ataphos(0.09mmol)、2.5mL Bu4NOH溶 液(2.5mmol,1.0M的 水溶 液)和 4.5mL
2-MeTHF于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，然后将其用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的非对映体，为制备17d。

[1923] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.23(br s,1H),8.52(s,1H),7.04(d,1H),7.02(d,1H),6.96(d,1H),6.62(t,1H),6.12(d,1H),5.38(dd,1H),4.49(m,2H),4.02(m,2H),3.11(t,2H),2.87(dd,1H),2.61(m,2H),2.45(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.05(t,3H)。

[1924] 制备17e：(2R)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1925] 和

[1926] 制备17f：(2S)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1927] 将0.647g 3-(苯并呋喃-7-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4- 基) 氧 基- 丙 酸 乙 基 酯 (制 备 16d)(1.24mmol)、0.766g 2-氯 代-3- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(2.85mmol)、
0.087gAtaphos(0.12mmol)、2.5mL Bu4NOH溶液(2.5mmol,1.0M的水溶液)和5mL 2-MeTHF于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，将其通过硅藻土垫过滤，该垫用水和MTBE洗涤。然后分离相，水层用MTBE萃取。
合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将含有四种立体异构体的混合物首先通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的外消旋混合物。然后通过手性色谱完成混合物的进一步分离，柱：AD，洗脱液：庚烷/EtOH。收集先洗脱下来的对映体，为制备17e(ee>99.8％)，收集后洗脱下来的对映体，为制备17f(ee：99.6％)。

[1928] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.25(br s,1H),8.52(s,1H),7.97(d,1H),7.49(m,1H),7.06(d,1H),7.04(t,1H),7.01(d,1H),6.91(d,1H),6.36(m,1H),5.57(dd,1H),3.98(m,1H),3.93(m,1H),3.22(dd,1H),2.90(dd,1H),2.65(m,1H),2.60(m,1H),1.96(s,3H),1.15(t,3H),0.94(t,3H)。

[1929] 制备17g：(2S)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙基酯

[1930] 将 0.425g(2S)-2-(6- 乙 基 -5- 碘 - 噻 吩 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 ) 氧基-3-(2-氟 苯 基)丙 酸 乙 基 酯 (制 备16e)(0.85mmol)、0.570g 2- 氯 代-3- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(2.12mmol)、0.053gAtaphos(0.075mmol)、2.13mL Bu4NOH溶 液 (2.13mmol,1.0M的 水 溶 液)和 4mL
2-MeTHF于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，将其通过硅藻土垫过滤，该垫用水和MTBE洗涤。然后分离相，水层用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的非对映体，为制备17g。

[1931] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.23(s,1H),8.54(s,1H),7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.97(td,1H),6.45(td,1H),5.42(dd,1H),4.00(m,2H),2.93(dd,1H),2.72(dd,1H),2.63(m,2H),1.97(s,3H),1.15(t,3H),1.02(t,3H)。

[1932] 制备17h：(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙基酯

[1933] 将 0.425g(2R)-2-(6- 乙 基 -5- 碘 - 噻 吩 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 ) 氧基-3-(2-氟 苯 基)丙 酸 乙 基 酯 (制 备16f)(0.85mmol)、0.570g 2- 氯 代-3- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(2.12mmol)、0.053gAtaphos(0.075mmol)、2.13mL Bu4NOH溶 液 (2.13mmol,1.0M的 水 溶 液)和 4mL
2-MeTHF于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，将其通过硅藻土垫过滤，该垫用水和MTBE洗涤。然后分离相，水层用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的非对映体，为制备17h。

[1934] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.23(s,1H),8.54(s,1H),7.24(m,1H),7.09(ddd,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.97(td,1H),6.45(td,1H),5.42(dd,1H),4.00(m,2H),2.93(dd,1H),2.72(dd,1H),2.63(m,2H),1.97(s,3H),1.15(t,3H),1.02(t,3H)。

[1935] 制备17i：(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1936] 和

[1937] 制备17j:(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1938] 将0.482g(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯(制备16g)(0.92mmol)、0.737g 2-氯
代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)
n
(2.74mmol)、0.041g Pd(OAc)2(0.18mmol)、0.130g BuPAd2(0.36mmol)、2.7mL Bu4NOH溶液(2.7mmol,1.0M的水溶液)和6.6mL DME于100℃、氮气环境下、在微波反应器中、搅拌下加热10分钟。采用2M HCl将混合物的pH调节至6，然后将其用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集先洗脱下来的非对映体，为制备17i，后洗脱下来的非对映体，为制备17j。

[1939] 制备17i：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.28(br s,1H),8.53(s,1H),6.91(d,1H),6.88(d,1H),6.73(d,1H),6.58(t,1H),5.95(s,2H),5.82(d,1H),5.30(dd,1H),4.09(m,2H),2.97(dd,1H),2.65(m,2H),2.44(dd,1H),2.15(s,3H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)。

[1940] 制备17j:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.23(br s,1H),8.54(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,1H),6.75(d,1H),6.62(t,1H),5.96(s,1H),5.94(s,1H),5.92(d,1H),5.43(dd,1H),4.02(m,2H),2.86(dd,1H),2.62(m,2H),2.58(dd,1H),1.95(s,3H),1.15(t,3H),1.04(t,3H)。

[1941] 制 备 18a:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -4-羟 基 -5-甲 氧 基 -2-甲 基- 苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[1942] 将444mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(0.85mmol)、297mg 2-氯代-6-甲氧基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5k)(1.00mmol)、
62mg PdCl2×dppf(0.085mmol)和326mg Cs2CO3(1.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物通过微波照射加热至110℃10分钟。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化,采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体，为制备18a。

[1943] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.60(br s,1H),8.62(s,1H),7.15(t,1H),6.89(s,1H),6.87(d,1H),6.66(t,1H),6.05(dd,1H),5.32(dd,1H),4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.10(dd,1H),2.37(dd,1H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),1.11(t,3H)。

[1944] C29H27ClN2O6S的HRMS的计算值：566.1278，实测值：567.1360(m+H)。

[1945] 制备18B：(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2,5-二甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(非对映体混合物)

[1946] 将522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(1.00mmol)、351mg 2-氯代-3,6-二甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5l)(1.24mmol)、
73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)和489mg Cs2CO3(1.50mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物通过微波照射加热至110℃12分钟。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备18b，为非对映体的混合物。

[1947] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.25(br s,1H),8.61(s,1H),7.14(t,1H),7.06/6.94(s,1H),6.87(d,1H),6.65/6.61(t,1H),6.11/6.06(dd,1H),5.33/5.25(dd,1H),4.14-4.02(m,2H),3.75(s,3H),3.09/3.05(dd,1H),2.44-2.34(m,1H),2.27/2.26(s,3H),2.18/2.09(s,3H),2.04/2.02(s,3H),1.09(t,3H)。

[1948] C29H27ClN2O5S的HRMS的计算值：550.1329，实测值：551.1412(m+H)。

[1949] 制备18c:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-5-氟-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[1950] 将522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(1.00mmol)、403mg 2-氯代-6-氟-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5m)(1.5mmol)、
71mg Ataphos(0.1mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物通过微波照射加热至100℃15分钟。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备18c。

[1951] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.56(br s,1H),8.64(s,1H),7.17(dt,1H),7.13(d,1H),6.90(d,1H),6.69(t,1H),6.23(dd,1H),5.41(dd,1H),4.11-4.01(m,2H),3.75(s,3H),
3.03(dd,1H),2.52(dd,1H),2.06(m,6H),1.08(t,3H)。

[1952] C28H24ClFN2O5S的HRMS的计算值：554.1078，实测值：555.1166(m+H)。

[1953] 制备19a:3-(苯并呋喃-4-基)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-丙酸乙基酯

[1954] 将2.676g 4-氯代-5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2f)(8mmol)、0.937g 3-(苯并呋喃-4-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bc)(4mmol)和1.955g Cs2CO3(6mmol)置于烧瓶中。加入20mL无水DMSO，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用水稀释，用2M HCl将pH调节至8，然后将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到制备19a。

[1955] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.50(s,1H),7.64(d,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.22(t,1H),6.94(d,1H),5.82(dd,1H),4.17(m,2H),3.71-3.59(m,2H),2.18(s,3H)。

[1956] 制备20a:(2R)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1957] 和

[1958] 制备20B：(2S)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1959] 将0.850g 3-(苯并呋喃-4-基)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧 啶-4-基) 氧 基-丙 酸 乙 基 酯( 制 备19a)(1.6mmol)、0.859g 2-氯 代-3- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(3.2mmol)、
0.110gAtaphos(0.16mmol)和1.043g Cs2CO3(3.2mmol)置于微波反应器试管中。加入16mL二氧六环和4.8mL H2O，将混合物在微波反应器中于80℃、氮气环境下加热10分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，将垫用水和MTBE洗涤。采用2M HCl将滤液的pH调节至7，然后将其振摇。水相用MTBE萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将含有四种立体异构体的混合物首先通过快速色谱分离，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的外消旋混合物。然后将该混合物通过手性色谱分离，柱：AD，洗脱液：庚烷/乙醇。收集先洗脱下来的产物，为制备20a(ee：96.8％)，收集后洗脱下来的产物，为制备20b(ee>99.8％)。

[1960] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.31(br s,1H),8.62(s,1H),7.95(dd,1H),7.41(dd,1H),7.13(dd,1H),7.05(dd,1H),7.00(dd,1H),6.82(dd,1H),6.28(dd,1H),5.49(dd,1H),3.98(m,1H),3.91(m,1H),3.16(dd,1H),2.98(dd,1H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),0.97(t,3H)。

[1961] 制备21:(2R)-2-(6-溴-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1962] 将15.39g 6-溴-4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1e)(41mmol)、11.08g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯(61.5mmol)和26.71g碳酸铯(82mmol)置于
100mL烧瓶中。加入40mL无水DMSO，将混合物于70℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物倒入200mL水中，然后将pH调节至～5。通过过滤收集沉淀的产物。

[1963] MS(M+H)＝519.0.

[1964] 制备22:(2R)-2-[6-溴-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯

[1965] 将1.557g(2R)-2-(6-溴-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备21)(3.0mmol)、1.289g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(制备5a)(4.8mmol)、219mg Pd(ddpf)Cl2(0.3mmol)和2.931g碳酸铯(9.0mmol)置于30mL微波管中。加入12mL二氧六环和6mL水后，将反应物在微波反应器中于120℃、氮气环境下加热搅拌25分钟。向反应混合物中加入水，采用2M HCl将pH调节至5。将获得的混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过快速色谱分离，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备22。

[1966] MS(M+H)＝532.0。

[1967] 制备23a：[2-氯代-4-(4-氯代噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三异丙基-硅烷

[1968] 将34.50g 4-氯代-5-碘 -噻吩并[2,3-d] 嘧啶(制备 1c)(116.3mmol)、59.32g[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯 氧基 ]-三 异 丙基 -硅 烷(制 备5c)(139.6mmol)、653mg Pd(OAc)2(2.908mmol)、n
2.085gBuPAd2(5.817mmol)和74.09g K3PO4(349.0mmol)置于1L烧瓶中。加入450mL DME和150mL水后，将反应物在氮气环境下、于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。向反应混合物中加入饱和的aq.NH4Cl，然后将其用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。将获得的固体在乙腈/水(3:1)中超声处理，通过过滤收集，得到制备23a。

[1969] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.98(s,1H),7.13(d,1H),6.91(d,1H),2.05(s,3H),1.40-1.29(m,3H),1.10(dd,18H)。

[1970] 制备23B：4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶

[1971] 步骤A:

[1972] 将4.26g(3-氯代-2-甲基-苯基)硼酸(25.0mmol)和2.954g 2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(25.0mmol)的混合物溶于125mL 2-Me-THF中，加入0.2g无水Amberlyst +
15H离子交换树脂(预先与甲苯一起共蒸发)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将溶液通过硅藻土垫过滤，用2-MeTHF洗涤，减压蒸发滤液，得到2-(3-氯代-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。获得的产物无需进一步纯化可以直接使用。

[1973] 步骤B：

[1974] 将3.558g 4-氯 代 -5-碘- 噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶(制 备 1c)(12.0mmol)、3.636g2-(3-氯代-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(步
n
骤 A,14.4mmol)、67.4mg Pd(OAc)2(0.3mmol)、0.215g BuPAd2(0.6mmol) 和 7.645g K3PO4(36.0mmol)置于烧瓶中。加入45mL DME和15mL水后，将混合物在氮气环境下、于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。向反应混合物中加入饱和的aq.NH4Cl，将其用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备23b。

[1975] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.89(s,1H),7.47(dd,1H),7.43(s,1H),7.20(t,1H),7.14(dd,1H),2.14(s,3H)。

[1976] 制备24a：[2-氯代-4-(4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三异丙基-硅烷

[1977] 将38.00g[2-氯代-4-(4-氯代噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三异丙基-硅烷(制备23a)(81.27mmol)溶于1L无水THF，然后在氮气环境下冷却
至-78℃。加入48.76mL二异丙基氨化锂(97.53mmol,2M的THF,EtPh,己烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入24.75g碘(97.53mmol)，将混合物温热至室温。向反应混合物中加入饱和的aq.NH4Cl，将其用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2S2O3溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的固体在乙腈/水(3:1)中超声，通过过滤收集。

[1978] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),7.05(d,1H),6.97(d,1H),1.99(s,3H),1.39-1.30(m,3H),1.10(dd,18H)。

[1979] 制备24B：4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶

[1980] 将1.48g 4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备23b)(5.0mmol)溶于30mL无水THF，然后在氩气环境下冷却至-78℃。加入2.75mL二异丙基氨化锂(5.5mmol,2M的THF、EtPh、己烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入1.675g碘(6.5mmol)，将混合物温热至室温。向反应混合物中加入饱和的aq.NH4Cl，将其用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2S2O3溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备24b。

[1981] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),7.52(dd,1H),7.25(t,1H),7.05(dd,1H),2.09(s,3H)。

[1982] 制备25:(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[1983] 将37.85g[2-氯代-4-(4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三异丙基-硅烷(制备24a)(63.7mmol)、15.71g(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(制备3ad)(70mmol)和62.3g Cs2CO3(191mmol)置于500mL烧瓶中。加入150mL叔-丁醇，将混合物于65℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用冰水稀释，采用2M HCl将pH调节至6，然后将其采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于100mL THF，加入76.4mL TBAF(1M的THF溶液)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发约50mL溶剂，然后将其用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。
有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为制备25。

[1984] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.33(s,1H),8.55(s,1H),7.18(t,1H),7.00(d,1H),6.98(d,1H),6.90(d,1H),6.75(t,1H),6.29(d,1H),5.36(dd,1H),4.03(m,2H),3.76(s,3H),2.99(dd,1H),2.42(dd,1H),1.97(s,3H),1.06(t,3H)。

[1985] HRMS：(M+H)＝625.0055。

[1986] 制备26a:(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙
基酯

[1987] 将7.1g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备13)(12.6mmol)、4.45g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ab-(R))(15.12mmol)和12.32gCs2CO3(32.81mmol)置于250mL烧瓶中。加入100mL叔-丁醇和50mLDMSO，将混合物于90℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用乙酸乙酯稀释，然后将其用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得制备26a，为非对映体的混合物。

[1988] MS：(M+H)＝821.0。

[1989] 制备26B：(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯

[1990] 将6.7g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙
基酯(制备26a)(8.15mmol)溶于75mL乙醇，然后加入75mL HCl(1.25M的乙醇溶液)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得制备26b，为非对映体的混合物。

[1991] MS：(M+H)＝737.0。

[1992] 制备26c:(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯

[1993] 将5.5g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备26b)
(7.46mmol)、2.3g(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dd)(14.92mmol)和3.91g三苯基膦(14.92mmol)溶于100mL abs.甲苯，然后加入2.6g偶氮二甲酸二叔丁酯(14.92mmol)。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得制备26c，为非对映体的混合物。

[1994] MS：(M+H)+＝873.0。

[1995] 制备27:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲
氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1996] 将441mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基
苯基)丙酸乙基酯(制备8g)(0.6mmol)、252mg(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(1.8mmol)
和472mg三苯基膦(1.8mmol)溶于10mL abs.甲苯，然后加入414mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.8mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液，获得制备27。

[1997] MS：(M+H)＝856.6。

[1998] 制备28a:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-羟基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[1999] 将857mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲
氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备27)(1.0mmol)溶于20mL DCM，于0℃
加入5.3mL BBr3(1M的DCM溶液,5.3mmol)。将混合物于0℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用水稀释，采用NaHCO3(饱和的水溶液)将pH调节至6，然后将其用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液，获得制备28a。

[2000] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.15(br s,1H),8.66(d,1H),8.59(s,1H),7.29(d,1H),7.28(d,1H),7.17(t,1H),7.16(d,1H),7.13(dd,1H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),6.75(t,1H),6.65(m,1H),6.32(d,1H),5.48(dd,1H),5.16(d,1H),5.10(d,1H),4.23(m,1H),4.17(m,1H),4.05(m,2H),3.91(s,3H),3.11(dd,1H),2.89-2.47(br s,8H),2.77(br s,2H),2.57(dd,1H),2.42(br s,3H),1.89(s,3H),1.05(t,3H)。

[2001] MS：(M+H)＝843.2。

[2002] 制备28B：(2R)-2-[5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-羟基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2003] 步骤A：

[2004] 向3.212g 4-氯 代 -5-碘- 噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶(制 备 1c,10.83mmol)、6.897gK3PO4(32.49mmol)、388mg二(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(1.083mmol)的50mL
二甲氧基乙烷和15ml水的溶液中加入4.609g 2-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯
基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备5d,16.31mmol)和729mg乙酸钯
(II)(1.083mmol)，将其于60℃、氮气环境下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，采用2N HCl将pH调节至7。将其用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-氯代-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。

[2005] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.98(s,1H),7.98(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),3.91(s,3H),2.07(s,3H)。

[2006] 步骤B：

[2007] 将2.706g步骤A的产物(8.35mmol)溶于50mL THF，将混合物冷却至-78℃，滴加5mL二异丙基氨化锂(2M的THF溶液,10mmol)，将混合物于此温度下搅拌30分钟。滴加另一份4.5mL二异丙基氨化锂(2M的THF溶液,9mmol)，于-78℃持续搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入4.223g碘(16.64mmol)。30分钟后，将其温热至室温。向混合物中加入水，然后加入饱和的aq.NH4Cl溶液，然后将其用乙醚萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-氯代-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。

[2008] MS：(M+H)+＝452.0。

[2009] 步骤C：

[2010] 将2.055g步骤B的产物(4.57mmol)、1.540g 2-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备BA5,5.459mmol)和2.965g碳酸
铯(9.10mmol)溶于30mL二氧六环和10mL水，加入322mg二(二-叔-丁基(4-二甲基氨
基苯基)膦)二氯化钯(II)(AtaPhos,0.4548mmol)。将反应混合物于55℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却至室温，将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7。将其用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-氯代-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶。

[2011] MS：(M+H)+＝479.0。

[2012] 步骤D：

[2013] 向1.824g步骤C的产物(3.805mmol)和2.529g(2R)-2-羟基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备3ah,7.610mmol)的40mL叔-丁醇溶液中加入5.005g碳酸铯(15.36mmol)，将其于65℃搅拌直到没有进一步的转化产生。将反应混合物冷却至室温，将其用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7。将其用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到(2R)-2-[5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]
噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸
乙基酯。

[2014] MS：(M+H)+＝775.0。

[2015] 步骤E：

[2016] 将1.373g步骤D的产物(1.771mmol)溶于50mL HCl(1.25M的EtOH溶液)，将混合物于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将其冷却至室温，然后向反应混合物中加入饱和的aq.NaHCO3溶液，将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到制备28b。

[2017] C37H32ClFN4O7S的HRMS的计算值：730.1664；实测值：731.1746(m+H)。

[2018] 制备29:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-氯代嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2019] 采用通用方法(Ia)的步骤A和作为适当的醇的(2-氯代嘧啶-4-基)甲醇衍生物，获得制备29。

[2020] C42H41Cl2FN6O5S的HRMS的计算值：830.2220；实测值：831.2275(m+H)。

[2021] 制备30:(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2022] 将43.00g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯 基]-6-碘 -噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶(制 备13)(76.33mmol)、34.3g(2R)-2- 羟基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸酯(制备3br)(83.9mmol)和74.62g Cs2CO3(229mmol)置于1L烧瓶中。加入200mL叔-丁醇和200mL DMSO，将混合物于80℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于250mL EtOH和2501.25MHCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。蒸发大部分的EtOH，然后将该HCl盐采用饱和的10％K2CO3溶液小心地处理，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用MeOH和EtOAc作为洗脱液，获得制备30。

[2023] C43H44ClIN6O6S的HRMS的计算值：934.1776，实测值：两种非对映体均为468.0966和468.0966(m+2H)

[2024] 制备31:(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2025] 采用通用方法(XXXIIIa)和作为适当的硼酸衍生物的4-羟基苯基硼酸，获得制备31，为非对映体混合物。

[2026] C49H49ClN6O7S的HRMS的计算值：900.3072；实测值：451.1630(m+2H)。

[2027] 制备32:(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)
吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2028] 将386mg(1mmol)5-溴-4-氯代-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2i)和403mg(1.05mmol)2-羟基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备3bp)溶于6mL二氧六环，然后加入977mg(3mmol)Cs2CO3。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后加入0.473g(1.16mmol)制备5b、71mg Ataphos(0.1mmol)和5mL H2O，将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分挥发物，然后将其用二氯甲烷和盐水稀释。振摇后，采用
2M HCl将水相的pH调节至5。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物通过快速色谱分离，采用DCM和MeOH作为洗脱液。将该中间体溶于3mL 1.25M HCl/EtOH，于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物倒入冰-水中，采用饱和的NaHCO3溶液将pH调节至6，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物通过快速色谱分离，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备32。

[2029] MS：(M+H)+＝865.2；(M-H)-＝863.0.

[2030] 制备33:(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟
乙氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2031] 步骤A：

[2032] 将386mg(1mmol)5-溴-4-氯代-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2i)、351mg(1.2mmol)(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
乙基酯(制备3bl)和977mg(3mmol)Cs2CO3溶于6ml二氧六环，于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后向混合物中加入473mg(1.2mmol)制备5b、71mg(0.1mmol)Ataphos和5mL H2O，于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用盐水稀释，采用2MHCl将pH调节至6，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体。

[2033] MS：(M+H)+＝829.2。

[2034] 步骤B：

[2035] 将该中间体溶于3mL 1.25M HCl/EtOH和4mL EtOH中，于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物倒入冰-水中，采用2M HCl将pH调节至6，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得制备33。

[2036] MS：(M+H)+＝785.2.(M-H)-＝783.0。

[2037] 制备34:2-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇

[2038] 步骤A:2-(2-叔-丁氧基羰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇

[2039] 将1.441g(5mmol)2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯草酸盐(hemioxylate)溶于10mL ACN，然后加入1.25g(10mmol)2-溴代乙醇和2.073g(15mmol)K2CO3，将混合物加热至回流16小时。然后将混合物过滤并真空中浓缩，通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[2040] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：55(35),56(37),57(70),82(33),155(10+0),169(17),211(56),242(2,[M])。

[2041] 步骤B：2-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇

[2042] 将0.464g(1.9mmol)获自上面步骤A的中间体溶于10mL无水THF中，冷却至0℃。在氮气环境下，加入5.7mL 1M(在THF中)LiAlH4溶液。将混合物加热至回流直到观察不到进一步的转化。然后加入215μl的水、215μl的15％NaOH溶液，将混合物于0℃搅拌过夜。将混合物过滤，真空浓缩滤液，获得制备34。

[2043] 1H-NMR(500MHz,dmso-d6)：δppm 4.34(br,1H),3.28(t,2H),3.13(s,4H),3.1(s,4H),2.34(t,2H),2.12(s,3H)。

[2044] 13C-NMR：(500MHz,dmso-d6)：δppm 66.2,64.8,61.8,59.7,46.1。

[2045] 制备35a:1-碘乙基乙酸酯

[2046] 采用通用方法(XXXVII)和作为适当的烷酰基氯衍生物的乙酰氯，获得制备35a。

[2047] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.84(q,1H),2.20(d,3H),2.09(s,3H)

[2048] 制备35B：2,2-二甲基丙酸1-碘乙基酯

[2049] 采用通用方法(XXXVII)和作为适当的烷酰基氯衍生物的2,2-二甲基丙酰氯，获得制备35b。

[2050] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.87(q,1H),2.22(d,3H),1.21(s,9H)

[2051] 制备35c:丙酸1-碘乙基酯

[2052] 采用通用方法(XXXVII)和作为适当的烷酰基氯衍生物的丙酰氯，获得制备35c。

[2053] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.88(q,1H),2.37(q,2H),2.22(d,3H),1.17(t,3H)[2054] 制备35d:2-甲基丙酸1-碘乙基酯

[2055] 采用通用方法(XXXVII)和作为适当的烷酰基氯衍生物的2-甲基丙酰氯，获得制备35d。

[2056] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.88(q,1H),2.56(sept,1H),2.22(d,3H),1.19(d,6H)[2057] 制备35e：2-甲氧基乙酸1-碘乙基酯

[2058] 采用通用方法(XXXVII)和作为适当的烷酰基氯衍生物的甲氧基乙酰氯，获得制备35e。

[2059] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.94(q,1H),4.06(s,2H),3.49(s,3H),2.24(d,3H)[2060] 制备36:(2R)-2-[5-(3-氯代-2-氰基-4-羟基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙
酸乙基酯

[2061] 采用通用方法(XXXIV,步骤A)和作为适当硼酸的(3-氯代-2-氰基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)硼酸(制备5x)，观察到Suzuki-偶合期间完全脱硅化
(desililation)。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-(3-氯代-2-氰基-4-羟基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯，为非对映体
混合物。

[2062] MS：(M+H)＝788.0

[2063] 制备37:(2R)-2-[5-[3-氯代-2-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2064] 采用通用方法(XXXIV,步骤A)和作为适当硼酸酯的[2-氯代-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-三异丙
基-硅烷(制备5y)。粗品产物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得
(2R)-2-[5-[3-氯代-2-(甲氧基甲氧基)-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧
基]苯基]丙酸乙基酯中间体，为非对映体混合物。

[2065] MS(M+H)：979.2。

[2066] 将获得的中间体溶于无水THF，加入1.2eq(1M的THF溶液)四丁基氟化铵溶液。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-4-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯
基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯，为非对映体混合物。

[2067] MS(M-H)：821.0。

[2068] 采用通用方法(XXXVIII)和作为适当苯酚衍生物的该中间体以及作为适当的醇的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇，获得制备37，为非对映体混合物。

[2069] MS(M+H)：948.8。

[2070] 制备38:(2R)-2-[5-[3-氯代-2-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯

[2071] 将2.00g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备37)(2.10mmol)溶于20mL1.25M HCl
的EtOH溶液，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。采用NH4CO3将pH调节至～6，然后将其用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，获得制备38，为非对映体混合物。

[2072] MS(M+H)：904.8。

[2073] 制备BA1:4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[2074] 在 氮 气 环 境 下，将0.782g 3- 溴 代 噻 吩 并[3,2-b]噻 吩 (3.6mmol)、3.626g4,4,5,5- 四 甲 基 -2-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(14mmol)、0.783g PdCl2×dppf(1.07mmol)和2.102g KOAc(21.4mmol)溶于4mL二氧六环。将其加热至60℃5小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到制备BA1。

[2075] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.11(d,1H),7.67(dd,1H),7.45(d,1H),1.32(s,12H)。C12H15BO2S2的HRMS的计算值：266.0607，实测值：267.0682(m+H)。

[2076] 制备BA2:4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[2077] 在氮气环境下，将0.982g噻吩并[3,2-b]噻吩(7.0mmol)溶于40mL THF，冷却n至-78℃。加入7mL BuLi(1.6M的己烷溶液,7.0mmol)，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入1.6mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.7mmol)，搅拌
10分钟后将混合物温热至室温。将其采用饱和的aq.NH4Cl溶液骤冷，然后用THF萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到制备BA2。

[2078] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：120(19),165(25),166(100),167(44),1+80(17),206(22),223(60),266(68,[M])。

[2079] 制备BA3:2-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[2080] 将0.801g LiCl(19mmol)于250℃、在氮气环境下加热10分钟。然后将其冷却至室温，向烧瓶中加入0.911g Mg(38mmol)和30mL无水THF。采用0.15mL iBu2AlH(1M的THF溶液,0.15mmol)活化10分钟，然后将其冷却至0℃，加入3.313g 4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲基)苯(15mmol)。于0℃形成格式试剂(约30分钟)后，加入4mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释，用饱和的aq.NH4Cl洗涤。将水相用EtOAc再萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到制备BA3。

[2081] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：59(21),85(20),134(24),135(100),136+(28),150(30),165(24),166(43),167(95),192(20),251(44,[M])。

[2082] 制备BA4:2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[2083] 在 2L 烧 瓶 中， 将 57.7g 5- 溴 -2- 糠 酸 (300mmol) 和 108.1gSelectfluor(300mmol)加至900mL戊烷中，然后分次加入270mL饱和的NaHCO3溶液
(300mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时。分层，水层用戊烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后过滤到干燥的4L三颈烧瓶中。在氮气环境下，将获得的溶液用450mL无n
水THF稀释，然后冷却至-78℃。滴加18mL BuLi(10M的己烷溶液,180mmol)(T<-65℃)，再将反应混合物搅拌5分钟。缓慢加入36mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(180mmol)(T<-70℃)，将反应混合物搅拌10分钟。移除冷浴，将反应混合物温热至-15℃，随后用600mL饱和的aq.NH4Cl溶液骤冷并搅拌15分钟。分层，水层用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到制备BA4。

[2084] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：85.1(21),112.2(20),126.1(26),127.1+(100),169.1(21),197.0(14),212.0(21,[M])。

[2085] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.08(t,1H),5.86(dd,1H),1.26(s,12H)。

[2086] 制备BA5:2-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[2087] 步骤A：

[2088] 将1.91g 5-溴-2-氟-苯酚(10mmol)溶于丙酮(5mL)。加入1.20g氯代(甲氧基)甲烷(15mmol)和2.76g K2CO3(20mmol)，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物用水稀释，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯。

[2089] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.37(dd,1H),7.13-7.09(m,1H),6.99(dd,1H),5.22(s,2H),3.54(s,3H)。

[2090] MS(EI,70eV)m/z( ％ 相 对 强 度 ,[ 离 子 ]) ：63(40),81(71),82(45),94(100),96(35),161(91),163(87),175(34),177(35),
+ +
204(28),206(27),234(91,[M]),236(89,[M])。

[2091] 步骤B：

[2092] 在氮气环境下，将0.319g LiCl(7.5mmol)于250℃加热10分钟。然后将其冷却至室温，向烧瓶中加入0.366g Mg(15mmol)和15mL无水THF。然后采用0.06mL iBu2AlH(1M的THF溶液,0.06mmol)活化10分钟，然后将其冷却至0℃，加入1.416g 4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(6mmol)。于0℃形成格式试剂(约30分钟)后，加入1.5mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.5mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释，用饱和的aq.NH4Cl洗涤。将水相用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得制备BA5。

[2093] 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.60(dd,1H),7.48-7.44(m,1H),7.10(dd,1H),5.27(s,2H),3.56(s,3H),1.35(s,12H)。

[2094] MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：57(42),59(54),83(31),85(30),138(40+),151(51),152(54),153(42),166(100),237(31),252(69),282(49,[M])。

[2095] 本发明化合物具有轴向手性。它们可以分离为阻转异构体的混合物或单一的阻转异构体(Sa或Ra)。

[2096] 通用方法(Ia)

[2097] 步骤A：

[2098] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8a)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于abs.甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[2099] 步骤B：

[2100] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2101] 通用方法(Ib)

[2102] 步骤A：

[2103] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备10a)、3.0eq.适当的硼酸衍生物和3.0eq.
噻吩甲酸铜(I)溶于无水THF(0.1M，制备10a)，然后加入0.15eq.Pd(PPh3)4。将混合物于
70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。

[2104] 步骤B：

[2105] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2106] 实施例1(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2107] 采用通用方法(Ia)和甲醇作为适当的醇,获得实施例1。C36H36ClFN4O5S的HRMS的计算值：690.2079；实测值：691.2147(M+H)。

[2108] 实施例2(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋
喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2109] 采用通用方法(Ia)，以[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例2。C40H42ClFN4O6S的HRMS的计算值：760.2498；实测值：761.2550(m+H)。

[2110] 实施例3(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2111] 步骤A：

[2112] 将211mg(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8a)(0.3mmol)和138mg K2CO3(1.0mmol)溶于2mL DMF，然后加入232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2113] 步骤B：

[2114] 将获得的中间体溶于8mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例3。C37H35ClF4N4O5S的HRMS的计算值：758.1953；实测值：759.1999(m+H)。

[2115] 实施例4(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]丙酸

[2116] 采用通用方法(Ia)，以2,2-二氟乙醇作为适当的醇，获得实施例4。C37H36ClF3N4O5S的HRMS的计算值：740.2047；实测值：741.2119(m+H)。

[2117] 实施例5(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1R或S)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}丙酸

[2118] 采用通用方法(Ia)，以(1R或S)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇(制备9dn)作为适当的醇，获得实施例5。C45H50ClFN6O5S的HRMS的计算值：840.3236；实测值：
421.1674(m+2H)。

[2119] 实施例6(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1S或R)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}丙酸

[2120] 采用通用方法(Ia)，以(1S或R)-1-(1-戊基-1H-吡唑-5-基)乙醇(制备9do)作为适当的醇，获得实施例6。C45H50ClFN6O5S的HRMS的计算值：840.3236；实测值：
421.1679(m+2H)。

[2121] 实施例7(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2122] 采用通用方法(Ia)，以(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶-4-基)甲醇(根据下列文献制备：Tabei K.等,J.杂cyclic Chem.198522,569－574)作为适当的醇，获得实施例7。
C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：438.1444(m+2H)。

[2123] 实施例8(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2124] 采用通用方法(Ia)，以(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9cd)作为适当的醇，获得实施例8。C42H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：828.2508；实测值：415.1340(m+2H)。

[2125] 实施例9(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2126] 采用通用方法(Ia)，以(5-甲基-1,2-异 唑-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例9。C40H39ClFN5O6S的HRMS的计算值：771.2294；实测值：386.6226(m+2H)。

[2127] 实施例10(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2128] 采用通用方法(Ia)，以(5-氟-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例10。C41H38ClF2N5O5S的HRMS的计算值：785.2250；实测值：393.6212(m+2H)。

[2129] 实施例11(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(呋喃-2-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2130] 采用通用方法(Ia)，以[6-(2-呋喃基)-2-吡啶基]甲醇(制备9ea)作为适当的醇，获得实施例11。C45H41ClFN5O6S的HRMS的计算值：833.2450；实测值：417.6304(m+2H)。

[2131] 实施例12(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2132] 采用通用方法(Ia)，以(6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基)甲醇(根据WO02/42305A1制备)作为适当的醇，获得实施例12。C45H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：
852.2872；实测值：427.1494(m+2H)。

[2133] 实施例13(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-乙氧基吡
啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2134] 采用通用方法(Ia)，以(6-乙氧基-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例13。C43H43ClFN5O6S的HRMS的计算值：811.2607；实测值：406.6361(m+2H)。

[2135] 实施例14(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲
氧基)苯基]丙酸

[2136] 采用通用方法(Ia)，以2-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例14。C41H39ClFN5O5S的HRMS的计算值：767.2344；实测值：384.6257(M+2H)。

[2137] 实施例15(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(环己基甲
基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2138] 采用通用方法(Ia)，以[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(制备9dw)作为适当的醇，获得实施例15。C46H50ClFN6O5S的HRMS的计算值：852.3236；实测值：
427.1688(m+2H)。

[2139] 实施例16(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2140] 采用通用方法(Ia)，以(2-甲基-4-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例16。C42H41ClFN5O5S的HRMS的计算值：781.2501；实测值：391.6327(M+2H)。

[2141] 实施例17(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)
吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2142] 采用通用方法(Ia)，以[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲醇作为适当的醇，获得实施例17。C42H38ClF4N5O5S的HRMS的计算值：835.2218；实测值：836.2334(m+H)。

[2143] 实施例18(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2144] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-噻吩基)-4-吡啶基]甲醇(制备9eb)作为适当的醇，获得实施例18。C45H41ClFN5O5S2的HRMS的计算值：849.2222；实测值：425.6192(m+2H)。

[2145] 实施例19(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-氯代吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2146] 采用通用方法(Ia)，以(2-氯代-4-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例19。C41H38Cl2FN5O5S的HRMS的计算值：801.1955；实测值：802.2017(M+H)。

[2147] 实施例20(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2148] 采用通用方法(Ia)，以[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例20。C45H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：852.2872；实测值：427.1490(m+2H)。

[2149] 实施例21(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2150] 采用通用方法(Ia)，以(2-甲氧基-4-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例21。C42H41ClFN5O6S的HRMS的计算值：797.2450；实测值：399.6302(m+2H)。

[2151] 实施例22(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基
乙氧基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2152] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例22。C44H45ClFN5O7S的HRMS的计算值：841.2712；实测值：421.6410(m+2H)。

[2153] 实 施 例 23(2R)-3-{2-[(2- 叔 - 丁 基 嘧 啶 -4- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2154] 采用通用方法(Ia)，以(2-叔-丁基嘧啶-4-基)甲醇(制备9bh)作为适当的醇，获得实施例23。C44H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：824.2923；实测值：413.1528(m+2H)。

[2155] 实施例24(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2156] 采用通用方法(Ia)，以(2-异丙基嘧啶-4-基)甲醇(制备9bd)作为适当的醇，获得实施例24。C43H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：810.2766；实测值：406.1465(m+2H)。

[2157] 实施例25(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2158] 采用通用方法(Ia)，以(2-三氟甲基嘧啶-4-基)甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例25。C41H37ClF4N6O5S的HRMS的计算值：836.2171；实测值：837.2295(m+H)。

[2159] 实施例26(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-环丙基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2160] 采用通用方法(Ia)，以(2-环丙基嘧啶-4-基)甲醇(制备9be)作为适当的醇，获得实施例26。C43H42ClFN6O5S的HRMS的计算值：808.2610；实测值：405.1363(m+2H)。

[2161] 实施例27(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-氯代苯
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2162] 采用通用方法(Ia)，以[2-(4-氯代苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bo)作为适当的醇，获得实施例27。C46H41Cl2FN6O5S的HRMS的计算值：878.2220；实测值：879.2355(m+H)。

[2163] 实施例28(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-环戊基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2164] 采用通用方法(Ia)，以(2-环戊基嘧啶-4-基)甲醇(制备9bi)作为适当的醇，获得实施例28。C45H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：836.2923；实测值：419.1537(M+2H)。

[2165] 实施例29(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-苯基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2166] 采用通用方法(Ia)，以(2-苯基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例29。C46H42ClFN6O5S的HRMS的计算值：844.2610；实测值：423.1363(m+2H)。

[2167] 实施例30(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2168] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)作为适当的醇，获得实施例30。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：
438.1415(m+2H)。

[2169] 实施例31(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2170] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bq)作为适当的醇，获得实施例31。C45H41ClFN7O5S的HRMS的计算值：845.2562；实测值：423.6373(m+2H)。

[2171] 实施例32(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2172] 采用通用方法(Ia)，以[2-(3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9br)作为适当的醇，获得实施例32。C45H41ClFN7O5S的HRMS的计算值：845.2562；实测值：423.6337(M+2H)。

[2173] 实施例33(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2174] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bv)作为适当的醇，获得实施例33。C44H40ClFN6O5S2的HRMS的计算值：850.2174；实测值：851.2245(m+H)。

[2175] 实施例34(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2176] 采用通用方法(Ia)，以[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bs)作为适当的醇，获得实施例34。C45H41ClFN7O5S的HRMS的计算值：845.2562；实测值：423.6358(m+2H)。

[2177] 实施例35(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2178] 采用通用方法(Ia)，以[2-(3-呋喃基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bt)作为适当的醇，获得实施例35。C44H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：834.2403；实测值：835.2443(m+H)。

[2179] 实施例36(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1,3-噻
唑-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2180] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-噻唑基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bx)作为适当的醇，获得实施例36。C43H39ClFN7O5S2的HRMS的计算值：851.2127；实测值：426.6120(m+2H)。

[2181] 实施例37(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2182] 采用通用方法(Ia)，以(2-乙基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ba)作为适当的醇，获得实施例37。C42H42ClFN6O5S的HRMS的计算值：796.2610；实测值：399.1381(m+2H)。

[2183] 实施例38(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基丙
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2184] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲基丙基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bf)作为适当的醇，获得实施例38。C44H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：824.2923；实测值：825.2998(m+H)。

[2185] 实施例39(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(环丙基甲
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2186] 采用通用方法(Ia)，以[2-(环丙基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bg)作为适当的醇，获得实施例39。C44H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：822.2766；实测值：412.1458(m+2H)。

[2187] 实施例40(2R)-3-{2-[(2-苄基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2188] 采用通用方法(Ia)，以(2-苄基嘧啶-4-基)甲醇(制备9by)作为适当的醇，获得实施例40。C47H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：858.2766；实测值：430.1471(m+2H)。

[2189] 实施例41(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2190] 采用通用方法(Ia)，以(2-丙基嘧啶-4-基)甲醇(制备9bb)作为适当的醇，获得实施例41。C43H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：810.2766；实测值：406.1459(m+2H)。

[2191] 实施例42(2R)-3-{2-[(2-丁基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2192] 采用通用方法(Ia)，以(2-丁基嘧啶-4-基)甲醇(制备9bc)作为适当的醇，获得实施例42。C44H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：824.2923；实测值：413.1500(m+2H)。

[2193] 实施例43(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(二甲基
氨基)乙基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2194] 采用通用方法(Ia)，以[2-[2-(二甲基氨基)乙基]嘧啶-4-基]甲醇(制备9bm)作为适当的醇，获得实施例43。C44H47ClFN7O5S的HRMS的计算值：839.3032；实测值：
420.6614(m+2H)。

[2195] 实施例44(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基
乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2196] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bl)作为适当的醇，获得实施例44。C43H44ClFN6O6S的计算值HRMS的:826.2716；实测值：
414.1439(m+2H)。

[2197] 实施例45(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲氧基甲
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2198] 采用通用方法(Ia)，以[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bk)作为适当的醇，获得实施例45。C42H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：812.2559；实测值：813.2622(m+H)。

[2199] 实施例46(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(苯氧基甲
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2200] 采用通用方法(Ia)，以[2-(苯氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bz)作为适当的醇，获得实施例46。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：875.2790(m+H)。

[2201] 实施例47(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(乙氧基甲
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2202] 采用通用方法(Ia)，以[2-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bn)作为适当的醇，获得实施例47。C43H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：826.2716；实测值：827.2783(m+H)。

[2203] 实施例48(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基
乙基)(甲基)氨基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2204] 采用通用方法(Ia)，以[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]嘧啶-4-基]甲醇(制备9ap)作为适当的醇，获得实施例48。C44H47ClFN7O6S的HRMS的计算值：855.2981；实测值：
428.6583(m+2H)。

[2205] 实施例49(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2206] 采用通用方法(Ia)，以(2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9bw)作为适当的醇，获得实施例49。C43H40ClFN8O5S的HRMS的计算值：834.2515；实测值：
418.1327(M+2H)。

[2207] 实施例50(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2208] 采用通用方法(Ia)，以[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9aq)作为适当的醇，获得实施例50。C45H48ClFN8O5S的HRMS的计算值：866.3141；实测值：
434.1640(m+2H)。

[2209] 实施例51(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2210] 采用通用方法(Ia)，以[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9as)作为适当的醇，获得实施例51。C42H39ClFN9O5S的HRMS的计算值：835.2467；实测值：
418.6292(m+2H)。

[2211] 实施例52(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2212] 采用通用方法(Ia)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例52。C44H45ClFN7O6S的HRMS的计算值：853.2825；实测值：427.6484(m+2H)。

[2213] 实施例53(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基
乙基)氨基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2214] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ao)作为适当的醇，获得实施例53。C43H45ClFN7O6S的HRMS的计算值：841.2825；实测值：
421.6505(m+2H)。

[2215] 实施例54(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2216] 采用通用方法(Ia)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例54。C41H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：798.2403；实测值：400.1284(m+2H)。

[2217] 实施例55(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(丙-2-基
氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2218] 采用通用方法(Ia)，以(2-异丙氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ae)作为适当的醇，获得实施例55。C43H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：826.2716；实测值：414.1442(m+2H)。

[2219] 实施例56(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-苯氧基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2220] 采用通用方法(Ia)，以(2-苯氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ak)作为适当的醇，获得实施例56。C46H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：860.2559；实测值：431.1333(m+2H)。

[2221] 实施例57(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2222] 采用通用方法(Ia)，以(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ad)作为适当的醇，获得实施例57。C42H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：812.2559；实测值：407.1342(m+2H)。

[2223] 实施例58(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三
氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2224] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ai)作为适当的醇，获得实施例58。C42H39ClF4N6O6S的HRMS的计算值：866.2276；实测值：
434.1195(m+2H)。

[2225] 实施例59(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2226] 采用通用方法(Ia)，以[2-(4-吡啶基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9aw)作为适当的醇，获得实施例59。C46H43ClFN7O6S的HRMS的计算值：875.2668；实测值：
438.6442(m+2H)。

[2227] 实施例60(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2228] 采用通用方法(Ia)，以{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]嘧啶-4-基}甲醇(制备9ay)作为适当的醇，获得实施例60。C45H44ClFN8O6S的HRMS的计算值：878.2777；
实测值：440.1451(m+2H)。

[2229] 实施例61(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-丙氧基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2230] 采用通用方法(Ia)，以(2-丙氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9af)作为适当的醇，获得实施例61。C43H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：826.2716；实测值：414.1423(m+2H)。

[2231] 实施例62(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3,3,3-三
氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2232] 采用通用方法(Ia)，以[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9aj)作为适当的醇，获得实施例62。C43H41ClF4N6O6S的HRMS的计算值：880.2433；实测值：
441.1294(m+2H)。

[2233] 实施例63(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基
乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2234] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ag)作为适当的醇，获得实施例63。C43H44ClFN6O7S的HRMS的计算值：842.2665；实测值：
422.1385(m+2H)。

[2235] 实施例64(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基
乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2236] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ah)作为适当的醇，获得实施例64。C44H46ClFN6O7S的HRMS的计算值：856.2821；实测值：
429.1497(M+2H)。

[2237] 实施例65(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲基硫烷
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2238] 采用通用方法(Ia)，以(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)作为适当的醇，获得实施例65。C41H40ClFN6O5S的HRMS的计算值2:814.2174；实测值：815.2260(m+H)。

[2239] 实施例66(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(3-甲氧基
丙基)硫烷基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2240] 采用通用方法(Ia)，以[2-(3-甲氧基丙基硫烷基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ac)作为适当的醇，获得实施例66。C44H46ClFN6O6S2的HRMS的计算值：872.2593；实测值：
437.1384(m+2H)。

[2241] 实施例67(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[(2-甲氧基
乙基)硫烷基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2242] 采用通用方法(Ia)，以[2-(2-甲氧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ab)作为适当的醇，获得实施例67。C43H44ClFN6O6S2的HRMS的计算值：858.2436；实测值：
430.1286(m+2H)。

[2243] 实施例68(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲
氧基)苯基]丙酸

[2244] 采用通用方法(Ia)，以嘧啶-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例68。C40H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：768.2297；实测值：769.2358(m+H)。

[2245] 实施例69(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2246] 采用通用方法(Ia)，以(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例69。C40H40ClFN6O5S的HRMS的计算值：770.2453；实测值：771.2527(M+H)。

[2247] 实 施 例 70(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 )甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2248] 采用通用方法(Ia)，以(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dt)作为适当的醇，获得实施例70。C43H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：812.2923；实测值：813.3030(m+H)。

[2249] 实 施 例 71(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1- 基)乙 氧 基] 苯 基}-6-(4-氟 苯 基) 噻 吩 并 [2,3-d]嘧 啶-4- 基] 氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2250] 采用通用方法(Ia)，以[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dc)作为适当的醇，获得实施例71。C42H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：798.2766；实测值：
400.1469(m+2H)。

[2251] 实施例72(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2252] 采用通用方法(Ia)，以(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dg)作为适当的醇，获得实施例72。C44H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：824.2923；实测值：413.1559(m+2H)。

[2253] 实施例73(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2254] 采用通用方法(Ia)，以(1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dh)作为适当的醇，获得实施例73。C45H48ClFN6O5S的HRMS的计算值：838.3079；实测值：839.3165(m+H)。

[2255] 实施例74(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2256] 采用通用方法(Ia)，以(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例74。C45H42ClFN6O5S的HRMS的计算值：832.2610；实测值：833.2656(m+H)。

[2257] 实施例75(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2258] 采用通用方法(Ia)，以(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9di)作为适当的醇，获得实施例75。C44H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：840.2872；实测值：
841.2913(m+H)。

[2259] 实施例76(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2260] 采用通用方法(Ia)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例76。C41H42ClFN6O5S的HRMS的计算值：784.2610；实测值：785.2679(m+H)。

[2261] 实施例77(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三
氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2262] 采用通用方法(Ia)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例77。C41H39ClF4N6O5S的HRMS的计算值：838.2327；实测值：
839.2389(m+H)。

[2263] 实施例78(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(环丙基甲
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2264] 采用通用方法(Ia)，以[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9df)作为适当的醇，获得实施例78。C43H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：810.2766；实测值：
406.1464(m+2H)。

[2265] 实施例79(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(4-甲氧基
苄基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2266] 采用通用方法(Ia)，以[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dk)作为适当的醇，获得实施例79。C47H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：876.2872；实测值：
439.1531(m+2H)。

[2267] 实施例80(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(环己基甲
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2268] 采用通用方法(Ia)，以[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dv)作为适当的醇，获得实施例80。C46H50ClFN6O5S的HRMS的计算值：852.3236；实测值：
427.1679(m+2H)。

[2269] 实施例81(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2270] 采用通用方法(Ia)，以(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9db)作为适当的醇，获得实施例81。C42H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：798.2766；实测值：400.1433(m+2H)。

[2271] 实施例82(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(3-甲基丁
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2272] 采用通用方法(Ia)，以[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9de)作为适当的醇，获得实施例82。C44H48ClFN6O5S的HRMS的计算值：826.3079；实测值：
827.3123(m+H)。

[2273] 实 施 例 83(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2274] 采用通用方法(Ia)，以(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dd)作为适当的醇，获得实施例83。C43H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：812.2923；实测值：407.1551(m+2H)。

[2275] 实施例84(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(4,4,4-三
氟丁基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2276] 采用通用方法(Ia)，以[1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dl)作为适当的醇，获得实施例84。C43H43ClF4N6O5S的HRMS的计算值：866.2640；实测值：
434.1385(m+2H)。

[2277] 实施例85(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-戊基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2278] 采用通用方法(Ia)，以(1-戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dm)作为适当的醇，获得实施例85。C44H48ClFN6O5的HRMS的计算值S:826.3079；实测值：827.3206(m+H)。

[2279] 实施例86(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(3-甲氧基
丙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2280] 采用通用方法(Ia)，以[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dq)作为适当的醇，获得实施例86。C43H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：828.2872；实测值：
415.1505(m+2H)。

[2281] 实施例87(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({1-[2-(二甲基
氨基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2282] 采用通用方法(Ia)，以{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(制备9dj)作为适当的醇，获得实施例87。C43H47ClFN7O5S的HRMS的计算值：827.3032；实测值：
414.6592(m+2H)。

[2283] 实施例88(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基
乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2284] 采用通用方法(Ia)，以[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dp)作为适当的醇，获得实施例88。C42H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：814.2716；实测值：
408.1423(m+2H)。

[2285] 实施例89(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-乙氧基
乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2286] 采用通用方法(Ia)，以[1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dr)作为适当的醇，获得实施例89。C43H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：828.2872；实测值：
415.1510(m+2H)。

[2287] 实施例90(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({1-[2-(2-甲氧
基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2288] 采用通用方法(Ia)，以{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(制备9ds)作为适当的醇，获得实施例90。C44H48ClFN6O7S的HRMS的计算值：858.2978；实测值：430.1571(m+2H)。

[2289] 实施例91(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲
氧基)苯基]丙酸

[2290] 采用通用方法(Ia)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例91。C40H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：768.2297；实测值：769.2422(m+H)。

[2291] 实施例92(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2292] 采用通用方法(Ia)，以(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例92。C40H40ClFN6O5S的HRMS的计算值：770.2453；实测值：771.2523(m+H)。

[2293] 实施例93(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲
氧基)苯基]丙酸

[2294] 采用通用方法(Ia)，以嘧啶-5-基甲醇作为适当的醇，获得实施例93。C40H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：768.2297；实测值：769.2379(m+H)。

[2295] 实施例94(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-苯
基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2296] 采用通用方法(Ia)，以(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(制备9ee)作为适当的醇，获得实施例94。C44H41ClFN7O5S的HRMS的计算值：833.2562；实测值：
834.2620(m+H)。

[2297] 实 施 例 95(2R)-3-{2-[(1-丁 基 -1H-1,2,3-三 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2298] 采用通用方法(Ia)，以(1-丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(制备9ec)作为适当的醇，获得实施例95。C42H45ClFN7O5S的HRMS的计算值：813.2875；实测值：
814.2964(m+H)。

[2299] 实施例96(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(3-甲氧基
丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2300] 采用通用方法(Ia)，以[1-(3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(制备9ed)作为适当的醇，获得实施例96。C42H45ClFN7O6S的HRMS的计算值：829.2825；实测值：
830.2876(m+H)。

[2301] 实施例97(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基
乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2302] 采用通用方法(Ia)，以[1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(制备9ef)作为适当的醇，获得实施例97。C41H43ClFN7O6S的HRMS的计算值：815.2668；实测值：
408.6427(M+2H)。

[2303] 实施例98(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3- 唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2304] 采用通用方法(Ia)，以 唑-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例98。C39H37ClFN5O6S的HRMS的计算值：757.2137；实测值：758.2245(m+H)。

[2305] 实 施 例 99(2R)-3-{2-[(5- 溴-2- 甲 氧 基 嘧 啶-4- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2306] 采用通用方法(Ia)，以(5-溴-2-甲氧基-嘧啶-4-基)甲醇(制备9cb)作为适当的醇，获得实施例99。C41H39BrClFN6O6S的HRMS的计算值：876.1508；实测值：
439.0864(m+2H)。

[2307] 实施例100(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-甲氧基-5-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2308] 采用通用方法(Ia)，以[2-甲氧基-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9cc)作为适当的醇，获得实施例100。C45H42ClFN6O6S2的HRMS的计算值：880.2280；实测值：
441.1229(m+2H)。

[2309] 实施例101(2R)-3-{2-[(5-溴代嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2310] 采用通用方法(Ia)，以(5-溴代嘧啶-4-基)甲醇(制备9ca)作为适当的醇，获得实施例101。C40H37BrClFN6O5S的HRMS的计算值：846.1402；实测值：424.0775(m+2H)。

[2311] 实施例102(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-甲
基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2312] 采用通用方法(Ia)，以(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例102。C39H39ClFN7O5S的HRMS的计算值：771.2406；实测值：772.2411(m+H)。

[2313] 实施例103(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-氟乙氧基)苯基]丙酸

[2314] 采用通用方法(Ia)，以2-氟乙醇作为适当的醇，获得实施例103。C37H37ClF2N4O5S的HRMS的计算值：722.2141；实测值：723.2244(m+H)。

[2315] 实施例104(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸

[2316] 采用通用方法(Ia)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例104。C38H40ClFN4O6S的HRMS的计算值：734.2341；实测值：735.2455(m+H)。

[2317] 实施例105(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸

[2318] 采用通用方法(Ia)，以2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作为适当的醇，获得实施例105。C40H44ClFN4O7S的HRMS的计算值：778.2603；实测值：390.1362(m+2H)。

[2319] 实施例106(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸

[2320] 采用通用方法(Ia)，以2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇作为适当的醇，获得实施例106。C42H48ClFN4O8S的HRMS的计算值：822.2865；实测值：412.1520(m+2H)。

[2321] 实施例107(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2322] 采用通用方法(Ib)，以(4-甲氧基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例107。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：438.1407(M+2H)。

[2323] 实施例108(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2324] 采用通用方法(Ib)，以(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例108。C46H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：859.2719；实测值：430.6436(m+2H)。

[2325] 实施例109(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[2326] 采用通用方法(Ib)，以[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例109。C46H40ClF4N7O5S的HRMS的计算值：913.2436；实测值：914.2521(m+H)。

[2327] 实施例110(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(6-氯代吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2328] 采用通用方法(Ib)，以(6-氯代-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例110。C45H40Cl2FN7O5S的HRMS的计算值：879.2173；实测值：440.6161(m+2H)。

[2329] 实施例111(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2330] 采用通用方法(Ib)，以(6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例111。C46H43ClFN7O6S的HRMS的计算值：875.2668；实测值：438.6403(m+2H)。

[2331] 实施例112(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2332] 采用通用方法(Ib)，以(3-甲氧基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例112。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：875.2836(m+H)。

[2333] 实施例113(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2334] 采用通用方法(Ib)，以o-甲苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例113。C47H44ClFN6O5S的HRMS的计算值：858.2766；实测值：430.1464(m+2H)。

[2335] 实施例114(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2336] 采用通用方法(Ib)，以(2-氟苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例114。C46H41ClF2N6O5S的HRMS的计算值：862.2516；实测值：432.1342(m+2H)。

[2337] 实施例115(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2338] 采用通用方法(Ib)，以(2-乙氧基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例115。C39H38ClFN6O7S的HRMS的计算值：788.2195；实测值：395.1179(m+2H)。

[2339] 实施例116(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2340] 采用通用方法(Ib)，以(2-甲基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例116。C46H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：859.2719；实测值：430.6429(m+2H)。

[2341] 实施例117(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2342] 采用通用方法(Ib)，以2-呋喃基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例117。C44H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：834.2403；实测值：418.1278(m+2H)。

[2343] 实施例118(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2344] 采用通用方法(Ib)，以(2-甲基-4-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例118。C46H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：859.2719；实测值：430.6409(m+2H)。

[2345] 实施例119(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氯代吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2346] 采用通用方法(Ib)，以(2-氯代-4-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例119。C45H40Cl2FN7O5S的HRMS的计算值：879.2173；实测值：440.6186(m+2H)。

[2347] 实施例120(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2348] 采用通用方法(Ib)，以(3-甲基-4-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例120。C46H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：859.2719；实测值：860.2808(m+H)。

[2349] 实施例121(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2350] 采用通用方法(Ib)，以(2-甲基-3-噻吩基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例121。C45H42ClFN6O5S的HRMS的计算值2:864.2331；实测值：433.1239(m+2H)。

[2351] 实施例122(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2352] 采用通用方法(Ib)，以(5-甲基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例122。C46H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：859.2719；实测值：430.6450(m+2H)。

[2353] 实施例123(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2354] 采用通用方法(Ib)，以(4-甲基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例123。C46H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：859.2719；实测值：430.6434(m+2H)。

[2355] 实施例124(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2356] 采用通用方法(Ib)，以(4-甲基-3-噻吩基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例124。C45H42ClFN6O5S2的HRMS的计算值：864.2331；实测值：433.1256(m+2H)。

[2357] 实施例125(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1H-吡唑-5-基甲氧基)苯基]丙酸

[2358] 步骤A：

[2359] 将1.058g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8a)(1.5mmol)、982mg[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dk)
(4.5mmol)和1.18g PPh3(4.5mmol)溶于30mL无水甲苯中，然后加入1.036g偶氮二甲酸二叔丁酯(4.5mmol)，将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。

[2360] 步骤B：

[2361] 将获得的中间体226mg(0.25mmol)溶于13mL TFA，于100℃搅拌1小时。减压蒸发挥发物，然后用DCM稀释残留物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2362] 步骤C：

[2363] 将获得的粗品中间体溶于 6mL 二氧六环 - 水 1:1 中，加入105mgLiOH×H2O(2.5mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例125。C39H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：756.2297；实测值：757.2303(m+H)。

[2364] 通用方法(IIa)

[2365] 步骤A：

[2366] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制
备8b)、2eq.的适当的醇和2eq.的三苯基膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[2367] 步骤B：

[2368] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2369] 通用方法(IIb)

[2370] 步骤A：

[2371] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备10b)、3.0eq.的适当的硼酸衍生物和3.0eq.噻吩甲酸铜(I)溶于无水THF(0.1M，对于制备10b)，然后加入0.15eq.Pd(PPh3)4。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。

[2372] 步骤B：

[2373] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和,用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2374] 实施例126(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2375] 采用通用方法(IIa)，以[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例126。C37H37ClFN3O6S的HRMS的计算值：705.2076；实测值：706.2163(m+H)。

[2376] 实施例127(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2377] 步骤A：

[2378] 将195mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8b)(0.3mmol)和138mg K2CO3(1.0mmol)溶于2mL DMF，然后加入232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。
然后将其用盐水稀释，用2M HCl,中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2379] 步骤B：

[2380] 将获得的中间体溶于8mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和,用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例127。C34H30ClF4N3O5S的HRMS的计算值：703.1531；实测值：704.1634(m+H)。

[2381] 实施例128(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2382] 采用通用方法(IIa)，以[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bs)作为适当的醇，获得实施例128。C42H36ClFN6O5S的HRMS的计算值：790.2140；实测值：396.1147(M+2H)。

[2383] 实施例129(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2384] 采用通用方法(IIa)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例129。C41H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：798.2403；实测值：799.2458(m+H)。

[2385] 实施例130(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2386] 采用通用方法(IIa)，以(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ad)作为适当的醇，获得实施例130。C39H37ClFN5O6S的HRMS的计算值：757.2137；实测值：758.2212(m+H)。

[2387] 实施例131(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2388] 采用通用方法(IIa)，以[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ai)作为适当的醇，获得实施例131。C39H34ClF4N5O6S的HRMS的计算值：811.1854；实测值：812.1956(m+H)。

[2389] 实施例132(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2390] 采用通用方法(IIa)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例132。C38H34ClF4N5O5S的HRMS的计算值：783.1905；实测值：
784.1969(m+H)。

[2391] 实 施 例 133(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2392] 采用通用方法(IIa)，以(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dd)作为适当的醇，获得实施例133。C40H41ClFN5O5S的HRMS的计算值：757.2501；实测值：758.2596(m+H)。

[2393] 实施例134(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2394] 采用通用方法(IIa)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例134。C37H33ClFN5O5S的HRMS的计算值：713.1875；实测值：714.1931(m+H)。

[2395] 实施例135(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2396] 采用通用方法(IIb)，以(2-甲氧基苯基)硼酸作为适当的硼酸，获得实施例135。C44H39ClFN5O6S的HRMS的计算值：819.2294；实测值：410.6206(m+2H)。

[2397] 实施例136(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2398] 采用通用方法(IIb)，以(2-甲基-4-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸，获得实施例136。C43H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：804.2297；实测值：403.1234(m+2H)。

[2399] 实施例137(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2400] 采用通用方法(IIb)，以(3-甲基-4-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸，获得实施例137。C43H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：804.2297；实测值：403.1237(M+2H)。

[2401] 实施例138(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2402] 采用通用方法(IIb)，以(4-甲基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸，获得实施例138。C43H38ClFN6O5S的HRMS的计算值：804.2297；实测值：403.1220(m+2H)。

[2403] 通用方法(IIIa)

[2404] 将1.0eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯(制
备6b)、2.0eq.适当的醇和2.0eq.三苯膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入
2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和,用DCM萃取。
合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2405] 实 施例 139(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯 代-2- 甲 基-4-{[(3R)-1-甲 基 吡 咯烷-3-基]甲氧基}苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2406] 采用通用方法(IIIa)，以[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例139。C39H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：739.2031；实测值：740.2136(m+H)。

[2407] 实 施例 140(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯 代-2- 甲 基-4-{[(3S)-1-甲 基 吡 咯烷-3-基]甲氧基}苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2408] 采用通用方法(IIIa)，以[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例140。C39H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：739.2031；实测值：740.2095(m+H)。

[2409] 实施例141(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[((3S或R)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡
嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2410] 和

[2411] 实施例142(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[((3R或S)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡
嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2412] 和

[2413] 实施例143(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非对映体混合物)

[2414] 将0.470g(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯(制备
6b)(0.7mmol)、0.330g 1-甲基哌啶-3-醇(2.0mmol)和0.524g三苯基膦(2.0mmol)溶于
15mL无水甲苯中，然后加入0.461g偶氮二甲酸二叔丁酯(2.0mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌，在反应中也观测到甲基哌啶部分发生重排，当观察不到进一步的转化时，减压蒸发挥发物，通过快速色谱分离结构异构体，采用DCM和MeOH作为洗脱液。先洗脱下来的化合物的混合物为实施例141和142的前体，后洗脱下来的化合物的混合物为实施例143的前体。分别将获得的前体衍生物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq LiOH×H2O。
于室温搅拌混合物直到观察不到进一步的转化。然后将它们单独用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱单独纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例141[C39H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：739.2031；实测值：740.2119(m+H)]，实施例142[C39H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：739.2031；实测值：740.2088(m+H)]和实施例143[C39H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：739.2031；实测值：740.2101和740.2078(m+H)]。

[2415] 实施例144(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基氮杂环庚-3-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非对映体混合物)

[2416] 采用通用方法(IIIa)，以2-(1-甲基-2-哌啶基)乙醇作为适当的醇，在反应过程中观测到哌啶基部分的扩环反应，获得实施例144。C41H39ClFN5O5S的HRMS的计算值：767.2344；实测值：768.2399和768.2398(m+H)。

[2417] 实施例145(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非对映体混合物)

[2418] 采用通用方法(IIIa)，以(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例145。C39H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：739.2031；实测值：740.2081(m+H)。

[2419] 实施例146(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸(非对映体混合物)

[2420] 采用通用方法(IIIa)，以2-(1-甲基-3-哌啶基)乙醇作为适当的醇，在反应过程中观测到哌啶基部分的扩环反应，获得实施例146。C41H39ClFN5O5S的HRMS的计算值：767.2344；实测值：768.2454(m+H)。

[2421] 实施例147(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2422] 采用通用方法(IIIa)，以3-(二甲基氨基)丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例147。C38H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：727.2031；实测值：728.2085(m+H)。

[2423] 实施例148(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)
苯基]丙酸

[2424] 采用通用方法(IIIa)，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例148。C39H35ClFN5O6S的HRMS的计算值：755.1981；实测值：756.2052(m+H)。

[2425] 通用方法(IVa)

[2426] 步骤A：

[2427] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8c)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[2428] 步骤B：

[2429] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2430] 实施例149(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2431] 采用通用方法(IVa)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例149。C34H34ClFN4O6S的HRMS的计算值：680.1872；实测值：681.1947(M+H)。

[2432] 实施例150(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2433] 采用通用方法(IVa)，以[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例150。C38H40ClFN4O7S的HRMS的计算值：750.2290；实测值：751.2375(m+H)。

[2434] 实施例151(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸

[2435] 采用通用方法(IVa)，以2-羟基-N-甲基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例151。C36H37ClFN5O7S的HRMS的计算值：737.2086；实测值：738.2195(m+H)。

[2436] 实施例152(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(环戊基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸

[2437] 采用通用方法(IVa)，以N-环戊基-2-羟基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例152。C40H43ClFN5O7S的HRMS的计算值：791.2556；实测值：792.2658(m+H)。

[2438] 实 施 例 153(2R)-3-{2-[2-( 苄 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2439] 采用通用方法(IVa)，以N-苄基-2-羟基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例153。C42H41ClFN5O7S的HRMS的计算值：813.2399；实测值：814.2492(m+H)。

[2440] 实施例154(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-氧
代-2-(丙基氨基)乙氧基]苯基}丙酸

[2441] 采用通用方法(IVa)，以2-羟基-N-丙基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例154。C38H41ClFN5O7S的HRMS的计算值：765.2399；实测值：766.2459(m+H)。

[2442] 实施例155(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-氧
代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸

[2443] 采用通用方法(IVa)，以2-羟基-N-2-苯基乙基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例155。C43H43ClFN5O7S的HRMS的计算值：827.2556；实测值：828.2580(m+H)。

[2444] 实 施 例 156(2R)-3-{2-[2-( 丁 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2445] 采用通用方法(IVa)，以N-丁基-2-羟基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例156。C39H43ClFN5O7S的HRMS的计算值：779.2556；实测值：780.2614(m+H)。

[2446] 实施例157(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸

[2447] 采用通用方法(IVa)，以2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺作为适当的醇，获得实施例157。C38H41ClFN5O8S的HRMS的计算值：781.2348；实测值：782.2478(m+H)。

[2448] 实施例158(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2449] 步骤A：

[2450] 将209mg(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8c)(0.3mmol)和138mg K2CO3(1.0mmol)溶于2mL DMF，然后加入232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2451] 步骤B：

[2452] 将获得的中间体溶于8mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例158。C35H33ClF4N4O6S的HRMS的计算值：748.1745；实测值：749.1819(m+H)。

[2453] 实施例159(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2454] 采用通用方法(IVa)，以[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇作为适当的醇，获得实施例159。C40H36ClF4N5O6S的HRMS的计算值：825.2011；实测值：413.6085(m+2H)。

[2455] 实施例160(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基-6-甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2456] 采用通用方法(IVa)，以(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)甲醇(制备9cf)作为适当的醇，获得实施例160。C40H40ClFN6O7S的HRMS的计算值：802.2352；实测值：
402.1241(m+2H)。

[2457] 实施例161(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2458] 采用通用方法(IVa)，以(6-甲基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例161。C39H38ClFN6O6S的HRMS的计算值：772.2246；实测值：387.1188(m+2H)。

[2459] 实施例162(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2460] 采用通用方法(IVa)，以(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ce)作为适当的醇，获得实施例162。C39H38ClFN6O7S的HRMS的计算值：788.2195；实测值：395.1165(m+2H)。

[2461] 实施例163(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2462] 采用通用方法(IVa)，以(5-氟-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例163。C39H36ClF2N5O6S的HRMS的计算值：775.2043；实测值：776.2161(m+H)。

[2463] 实施例164(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2464] 采用通用方法(IVa)，以[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇作为适当的醇，获得实施例164。C40H36ClF4N5O6S的HRMS的计算值：825.2011；实测值：826.2100(m+H)。

[2465] 实施例165(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2466] 和

[2467] 实施例166(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2468] 步骤A：

[2469] 将591mg 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备13)(1.05mmol)、915mg(2R)-2-羟基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯(制备3bn)(1.045mmol)和977mgCs2CO3(3.0mmol)置于
烧瓶中，加入10mL叔-丁醇，将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝828.0。

[2470] 步骤B：

[2471] 将518mg(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯(0.625mmol)和565mg 2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.66mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环，然后加入溶于1mL水中的407mg Cs2CO3(1.25mmol)。
然后加入46mg PdCl2×dppf(0.0625mmol)。将混合物通过微波照射于100℃加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2472] 步骤C：

[2473] 将获得的中间体溶于10mL二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入200mgLiOH×H2O(4.77mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例165。C39H37ClFN5O6S的HRMS的计算值：757.2137；实测值：379.6156(m+2H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例166。C39H37ClFN5O6S的HRMS的计算值：757.2137；实测值：
379.6159(m+2H)。

[2474] 实施例167(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2475] 采用通用方法(IVa)，以[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲醇作为适当的醇，获得实施例167。C40H36ClF4N5O6S的HRMS的计算值：825.2011；实测值：826.2124(m+H)。

[2476] 实施例168(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2477] 采用通用方法(IVa)，以(2-甲氧基-4-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例168。C40H39ClFN5O7S的HRMS的计算值：787.2243；实测值：394.6210(m+2H)。

[2478] 实施例169(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2479] 采用通用方法(IVa)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例169。C39H35ClF4N6O6S的HRMS的计算值：826.1963；实测值：827.2059(m+H)。

[2480] 实施例170(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-环丙基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2481] 采用通用方法(IVa)，以(2-环丙基嘧啶-4-基)甲醇(制备9be)作为适当的醇，获得实施例170。C41H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：798.2403；实测值：400.1265(m+2H)。

[2482] 实施例171(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2483] 采用通用方法(IVa)，以[2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bv)作为适当的醇，获得实施例171。C42H38ClFN6O6S的HRMS的计算值2:840.1967；实测值：421.1070(m+2H)。

[2484] 实施例172(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2485] 采用通用方法(IVa)，以[2-(4-吡啶基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bs)作为适当的醇，获得实施例172。C43H39ClFN7O6S的HRMS的计算值：835.2355；实测值：418.6246(m+2H)。

[2486] 实施例173(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2487] 采用通用方法(IVa)，以[2-(3-噻吩基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bu)作为适当的醇，获得实施例173。C42H38ClFN6O6S的HRMS的计算值2:840.1967；实测值：841.2059(m+H)。

[2488] 实施例174(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2489] 采用通用方法(IVa)，以[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bl)作为适当的醇，获得实施例174。C41H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：816.2508；实测值：
409.1335(m+2H)。

[2490] 实施例175(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2491] 采用通用方法(IVa)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例175。C42H43ClFN7O7S的HRMS的计算值：843.2617；实测值：
422.6360(m+2H)。

[2492] 实施例176(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2493] 采用通用方法(IVa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例176。C39H38N6O7FSCl的HRMS的计算值：788.2195；实测值：789.2289(m+H)。

[2494] 实施例177(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2495] 采用通用方法(IVa)，以(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇(制备9ad)作为适当的醇，获得实施例177。C40H40ClFN6O7S的HRMS的计算值：802.2352；实测值：402.1255(m+2H)。

[2496] 实施例178(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2497] 采用通用方法(IVa)，以[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ai)作为适当的醇，获得实施例178。C40H37ClF4N6O7S的HRMS的计算值：856.2069；实测值：857.2110(m+H)。

[2498] 实施例179(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2499] 采用通用方法(IVa)，以嘧啶-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例179。C38H36ClFN6O6S的HRMS的计算值：758.2090；实测值：759.2166(m+H)。

[2500] 实施例180(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2501] 采用通用方法(IVa)，以(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例180。C38H38ClFN6O6S的HRMS的计算值：760.2246；实测值：761.2343(m+H)。

[2502] 实 施 例181(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2503] 采用通用方法(IVa)，以(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dt)作为适当的醇，获得实施例181。C41H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：802.2716；实测值：
402.1422(m+2H)。

[2504] 实 施 例 182(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2505] 采用通用方法(IVa)，以[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dc)作为适当的醇，获得实施例182。C40H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：788.2559；实测值：
789.2663(m+H)。

[2506] 实施例183(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2507] 采用通用方法(IVa)，以(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dg)作为适当的醇，获得实施例183。C42H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：814.2716；实测值：815.2796(m+H)。

[2508] 实施例184(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2509] 采用通用方法(IVa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例184。C39H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：774.2403；实测值：388.1265(m+2H)。

[2510] 实施例185(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2511] 采用通用方法(IVa)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例185。C39H37ClF4N6O6S的HRMS的计算值：828.2120；实测值：
415.1131(m+2H)。

[2512] 实施例186(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2513] 采用通用方法(IVa)，以[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9df)作为适当的醇，获得实施例186。C41H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：800.2559；实测值：
401.1355(m+2H)。

[2514] 实施例187(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2515] 采用通用方法(IVa)，以(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9db)作为适当的醇，获得实施例187。C40H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：788.2559；实测值：395.1357(M+2H)。

[2516] 实 施 例 188(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2517] 采用通用方法(IVa)，以(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dd)作为适当的醇，获得实施例188。C41H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：802.2716；实测值：402.1447(M+2H)。

[2518] 实施例189(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2519] 采用通用方法(IVa)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例189。C38H36ClFN6O6S的HRMS的计算值：758.2090；实测值：759.2159(m+H)。

[2520] 实施例190(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸

[2521] 采用通用方法(IVa)，以嘧啶-5-基甲醇作为适当的醇，获得实施例190。C38H36ClFN6O6S的HRMS的计算值：758.2090；实测值：759.2198(m+H)。

[2522] 实施例191(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2523] 采用通用方法(IVa)，以1,3- 唑-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例191。C37H35ClFN5O7S的HRMS的计算值：747.1930；实测值：748.1970(m+H)。

[2524] 实施例192(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}丙酸

[2525] 采用通用方法(IVa)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例192。C37H41ClFN5O6S的HRMS的计算值：737.2450；实测值：369.6277(M+2H)。

[2526] 实施例193(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]丙酸

[2527] 采用通用方法(IVa)，以乙二醇作为适当的醇，获得实施例193。C35H36ClFN4O7S的HRMS的计算值：710.1977；实测值：711.2037(M+H)。

[2528] 实施例194(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸

[2529] 采用通用方法(IVa)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例194。C36H38ClFN4O7S的HRMS的计算值：724.2134；实测值：725.2224(m+H)。

[2530] 实施例195(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸

[2531] 采用通用方法(IVa)，以2-(2-羟基乙氧基)乙醇作为适当的醇，获得实施例195。C37H40ClFN4O8S的HRMS的计算值：754.2239；实测值：755.2279(m+H)。

[2532] 实施例196(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸

[2533] 采用通用方法(IVa)，以2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作为适当的醇，获得实施例196。C38H42ClFN4O8S的HRMS的计算值：768.2396；实测值：769.2481(m+H)。

[2534] 实施例197(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸

[2535] 采用通用方法(IVa)，以2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇作为适当的醇，获得实施例197。C40H46ClFN4O9S的HRMS的计算值：812.2658；实测值：407.1384(m+2H)。

[2536] 实施例198(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2537] 步骤A：

[2538] 将417mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷
基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备10c)(0.5mmol)、205mg(3-甲基-4-吡啶基)硼酸(1.5mmol)和286mg噻吩甲酸铜(I)(1.5mmol)溶于5mL无水THF，然后加入58mg Pd(PPh3)4(0.05mmol)。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[2539] 步骤B：

[2540] 将获得的中间体溶于3mL甲醇，加入150mg NaOH(3.75mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例198。C44H41ClFN7O6S的HRMS的计算值：849.2512；实测值：425.6338(m+2H)。

[2541] 通用方法(Va)

[2542] 步骤A：

[2543] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙
基酯(制备8d)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[2544] 步骤B：

[2545] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2546] 实施例199(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2547] 采用通用方法(Va)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例199。C31H29ClFN3O6S的HRMS的计算值：625.1450；实测值：626.1509(m+H)。

[2548] 实施例200(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2549] 步骤A：

[2550] 192mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-二甲基氨基乙基氧基)-2-甲基-苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸酯
(制备8d)(0.3mmol)和138mg K2CO3(1.0mmol)溶于2mL DMF，然后加入232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2551] 步骤B：

[2552] 将获得的中间体溶于8mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例200。C32H28ClF4N3O6S的HRMS的计算值：693.1323；实测值：694.1382(m+H)。

[2553] 实施例201(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2554] 采用通用方法(Va)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例201。C36H30ClF4N5O6S的HRMS的计算值：771.1541；实测值：772.1604(m+H)。

[2555] 实施例202(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2556] 采用通用方法(Va)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例202。C39H38ClFN6O7S的HRMS的计算值：788.2195；实测值：
395.1179(m+2H)。

[2557] 实施例203(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2558] 采用通用方法(Va)，以[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ai)作为适当的醇，获得实施例203。C37H32ClF4N5O7S的HRMS的计算值：801.1647；实测值：
802.1706(m+H)。

[2559] 实施例204(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2560] 采用通用方法(Va)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例204。C36H35ClFN5O6S的HRMS的计算值：719.1981；实测值：720.2064(m+H)。

[2561] 实施例205(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2562] 采用通用方法(Va)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例205。C36H32ClF4N5O6S的HRMS的计算值：773.1698；实测值：
774.1771(m+H)。

[2563] 实施例206(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2564] 采用通用方法(Va)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例206。C35H31ClFN5O6S的HRMS的计算值：703.1668；实测值：704.1726(m+H)。

[2565] 通用方法(VIa)

[2566] 步骤A：

[2567] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙
基酯(制备8e)、2eq.适当的醇和2eq.三苯膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2568] 步骤B：

[2569] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2570] 实施例207(2R)-2-{[-[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-羟基苯基)丙酸

[2571] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制
备8e)溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例207。C33H33ClN4O6S的HRMS的计算值：648.1809；
实测值：649.1862(m+H)。

[2572] 实施例208(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1R)-1-(吡啶-4-基)乙氧基]苯基}丙酸

[2573] 采用通用方法(VIa)，以(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例208。C40H40ClN5O6S的HRMS的计算值：753.2388；实测值：377.6276(m+2H)。

[2574] 实施例209(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2575] 采用通用方法(VIa)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例209。C34H35ClN4O6S的HRMS的计算值：662.1966；实测值：663.2028(m+H)。

[2576] 实施例210(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(丙-2-基氧基)苯基]丙酸

[2577] 采用通用方法(VIa)，以2-丙醇作为适当的醇，获得实施例210。C36H39ClN4O6S的HRMS的计算值：690.2279；实测值：691.2344(m+H)。

[2578] 实施例211(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2579] 采用通用方法(VIa)，以[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例211。C38H41ClN4O7S的HRMS的计算值：732.2384；实测值：733.2453(m+H)。

[2580] 实施例212(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(环戊氧基)苯基]丙酸

[2581] 采用通用方法(VIa)，以环戊醇作为适当的醇，获得实施例212。C38H41ClN4O6S的HRMS的计算值：716.2435；实测值：717.2481(m+H)。

[2582] 实施例213(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基氧基)苯基]丙酸

[2583] 采用通用方法(VIa)，以5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇作为适当的醇，获得实施例213，为非对映体混合物。C42H42ClN5O6S的HRMS的计算值：779.2544；实测值：
390.6369(m+2H)和390.6355(m+2H)。

[2584] 实施例214(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}丙酸

[2585] 采用通用方法(VIa)，以1-甲基吡咯烷-3-醇作为适当的醇，获得实施例214，为非对映体混合物。C38H42ClN5O6S的HRMS的计算值：731.2544；实测值：366.6362(m+2H)和366.6354(m+2H)。

[2586] 实施例215(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-乙氧基苯基)丙酸

[2587] 采用通用方法(VIa)，以乙醇作为适当的醇，获得实施例215。C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122；实测值：677.2216(m+H)。

[2588] 实施例216(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(丙-2-yn-1-基氧基)苯基]丙酸

[2589] 采用通用方法(VIa)，以丙-2-炔-1-醇作为适当的醇，获得实施例216。C36H35ClN4O6S的HRMS的计算值：686.1966；实测值：687.2056(m+H)。

[2590] 实施例217(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸

[2591] 采用通用方法(VIa)，以2-羟基-N,N-二甲基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例217。C37H40ClN5O7S的HRMS的计算值：733.2337；实测值：734.2407(M+H)。

[2592] 实施例218(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸

[2593] 采用通用方法(VIa)，以2-羟基-N-甲基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例218。C36H38ClN5O7S的HRMS的计算值：719.2180；实测值：720.2263(m+H)。

[2594] 实施例219(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙氧基]苯基}丙酸

[2595] 采用通用方法(VIa)，以2-羟基-N-苯基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例219。C41H40ClN5O7S的HRMS的计算值：781.2337；实测值：391.6225(m+2H)。

[2596] 实 施 例 220(2R)-3-{2-[2-( 丁 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋
喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2597] 采用通用方法(VIa)，以N-丁基-2-羟基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例220。C39H44ClN5O7S的HRMS的计算值：761.2650；实测值：762.2703(m+H)。

[2598] 实施例221(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2599] 步骤A：

[2600] 将677mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基
酯(制备8e)(1mmol)和276mg K2CO3(2.0mmol)溶于5mL DMF，然后加入141μL 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.2mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2601] 步骤B：

[2602] 将获得的中间体溶于10mL二氧六环-水1:1，加入420mg LiOH×H2O(10.0mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例207。C35H34ClF3N4O6S的HRMS的计算值：730.1840；实测值：731.1875(m+H)。

[2603] 实施例222(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-氯代吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2604] 采用通用方法(VIa)，以(4-氯代-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例222。C39H37Cl2N5O6S的HRMS的计算值：773.1842；实测值：387.6008(m+2H)。

[2605] 实施例223(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2606] 采用通用方法(VIa)，以(4-甲氧基-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例223。C40H40ClN5O7S的HRMS的计算值：769.2337；实测值：385.6252(m+2H)。

[2607] 实施例224(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-苯基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2608] 采用通用方法(VIa)，以(6-苯基嘧啶-4-基)甲醇(制备9cg)作为适当的醇，获得实施例224。C44H41ClN6O6S的HRMS的计算值：816.2497；实测值：409.1321(m+2H)。

[2609] 实施例225(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2610] 采用通用方法(VIa)，以(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例225。C39H41ClN6O6S的HRMS的计算值：756.2497；实测值：379.1313(m+2H)。

[2611] 实施例226(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2612] 采用通用方法(VIa)，以(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例226。C41H43ClN6O6S的HRMS的计算值：782.2653；实测值：392.1398(m+2H)。

[2613] 实施例227(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2614] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例227。C44H43ClN6O6S的HRMS的计算值：818.2653；实测值：819.2735(m+H)。

[2615] 实施例228(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[3-(呋
喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2616] 采用通用方法(VIa)，以[3-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例228。C42H41ClN6O7S的HRMS的计算值：808.2446；实测值：
809.2524(m+H)。

[2617] 实施例229(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸

[2618] 采用通用方法(VIa)，以环丙基甲醇作为适当的醇，获得实施例229。C37H39N4O6SCl的HRMS的计算值：702.2279；实测值：703.2374(m+H)。

[2619] 实施例230(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(异喹啉-3-基甲氧基)苯基]丙酸

[2620] 采用通用方法(VIa)，以异喹啉-3-基甲醇作为适当的醇，获得实施例230。C43H40ClN5O6S的HRMS的计算值：789.2388；实测值：395.6256(m+2H)。

[2621] 实施例231(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2622] 采用通用方法(VIa)，以(5-氯代-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例231。C39H37Cl2N5O6S的HRMS的计算值：773.1842；实测值：774.1921(m+H)。

[2623] 实施例232(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氟吡
啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2624] 采用通用方法(VIa)，以(5-氟-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例232。C39H37ClFN5O6S的HRMS的计算值：757.2137；实测值：758.2199(m+H)。

[2625] 实施例233(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2626] 采用通用方法(VIa)，以(5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例233。C40H40ClN5O7S的HRMS的计算值：769.2337；实测值：385.6241(m+2H)。

[2627] 实施例234(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2628] 采用通用方法(VIa)，以喹啉-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例234。C43H40ClN5O6S的HRMS的计算值：789.2388；实测值：395.6253(m+2H)。

[2629] 实施例235(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2630] 采用通用方法(VIa)，以(6-甲基-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例235。C40H40ClN5O6S的HRMS的计算值：753.2388；实测值：377.6262(m+2H)。

[2631] 实施例236(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-氯代吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2632] 采用通用方法(VIa)，以(6-氯代-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例236。C39H37Cl2N5O6S的HRMS的计算值：773.1842；实测值：774.1906(m+H)。

[2633] 实施例237(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[6-(吡咯
烷-1-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2634] 采用通用方法(VIa)，以(6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例237。C43H45ClN6O6S的HRMS的计算值：808.2810；实测值：405.1472(m+2H)。

[2635] 实施例238(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2636] 采用通用方法(VIa)，以(6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例238。C40H40ClN5O7S的HRMS的计算值：769.2337；实测值：770.2432(m+H)。

[2637] 实施例239(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(环戊基甲氧基)苯基]丙酸

[2638] 采用通用方法(VIa)，以环戊基甲醇作为适当的醇，获得实施例239。C39H43ClN4O6S的HRMS的计算值：730.2592；实测值：731.2639(m+H)。

[2639] 实施 例240(2R)-3-[2-(苄 基氧 基)苯 基]-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基}丙酸

[2640] 采用通用方法(VIa)，以苯基甲醇作为适当的醇，获得实施例240。C40H39ClN4O6S的HRMS的计算值：738.2279；实测值：739.2319(m+H)。

[2641] 实施例241(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2642] 采用通用方法(VIa)，以2-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例241。C39H38ClN5O6S的HRMS的计算值：739.2231；实测值：370.6197(M+2H)。

[2643] 实施例242(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]丙酸

[2644] 采用通用方法(VIa)，以3-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例242。C39H38ClN5O6S的HRMS的计算值：739.2231；实测值：370.6178(m+2H)。

[2645] 实施例243(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(哒嗪-3-基甲氧基)苯基]丙酸

[2646] 采用通用方法(VIa)，以哒嗪-3-基甲醇作为适当的醇，获得实施例243。C38H37ClN6O6S的HRMS的计算值：740.2184；实测值：741.2227(M+H)。

[2647] 实施例244(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(呋喃-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2648] 采用通用方法(VIa)，以2-呋喃基甲醇作为适当的醇，获得实施例244。C38H37ClN4O7S的HRMS的计算值：728.2071；实测值：729.2112(m+H)。

[2649] 实施例245(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(噻吩-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2650] 采用通用方法(VIa)，以2-噻吩基甲醇作为适当的醇，获得实施例245。C38H37ClN4O6S2的HRMS的计算值：744.1843；实测值：745.1895(m+H)。

[2651] 实施例246(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2652] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例246。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：372.1234(m+2H)。

[2653] 实施例247(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2654] 采用通用方法(VIa)，以(2-甲基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例247。C39H39ClN6O6S的HRMS的计算值：754.2340；实测值：755.2446(m+H)。

[2655] 实施例248(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2656] 采用通用方法(VIa)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例248。C39H36ClF3N6O6S的HRMS的计算值：808.2058；实测值：809.2126(m+H)。

[2657] 实施例249(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-氯代嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2658] 采用通用方法(VIa)，以(2-氯代嘧啶-4-基)甲醇(制备9ch)作为适当的醇，获得实施例249。C38H36Cl2N6O6S的HRMS的计算值：774.1794；实测值：775.1863(m+H)。

[2659] 实施例250(2R)-3-{2-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2660] 采用通用方法(VIa)，以(2-氨基嘧啶-4-基)甲醇(制备9al)作为适当的醇，获得实施例250。C38H38ClN7O6S的HRMS的计算值：755.2293；实测值：378.6217(M+2H)。

[2661] 实施例251(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2662] 采用通用方法(VIa)，以[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9an)作为适当的醇，获得实施例251。C40H42ClN7O6S的HRMS的计算值：783.2606；实测值：392.6366(m+2H)。

[2663] 实施例252(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2664] 采用通用方法(VIa)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例252。C42H44ClN7O7S的HRMS的计算值：825.2711；实测值：413.6424(m+2H)。

[2665] 实施例253(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2666] 采用通用方法(VIa)，以[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9am)作为适当的醇，获得实施例253。C39H40ClN7O6S的HRMS的计算值：769.2449；实测值：385.6305(m+2H)。

[2667] 实 施 例 254(2R)-3-(2-{[2-( 苄 基 氨 基 )嘧 啶-4- 基 ] 甲 氧 基 } 苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2668] 采用通用方法(VIa)，以[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9at)作为适当的醇，获得实施例254。C45H44ClN7O6S的HRMS的计算值：845.2762；实测值：423.6479(m+2H)。

[2669] 实施例255(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2670] 采用通用方法(VIa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例255。C39H39ClN6O7S的HRMS的计算值：770.2289；实测值：771.2344(m+H)。

[2671] 实施例256(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2672] 采用通用方法(VIa)，以[2-(环丙基甲氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9au)作为适当的醇，获得实施例256。C42H43ClN6O7S的HRMS的计算值：810.2602；实测值：
406.1380(m+2H)。

[2673] 实 施 例 257(2R)-3-(2-{[2-( 苄 基 氧 基 )嘧 啶-4- 基 ] 甲 氧 基 } 苯基)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2674] 采用通用方法(VIa)，以(2-苄基氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例257。C45H43ClN6O7S的HRMS的计算值：846.2602；实测值：424.1407(M+2H)。

[2675] 实施例258(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2676] 采用通用方法(VIa)，以4-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例258。C39H38ClN5O6S的HRMS的计算值：739.2231；实测值：370.6187(M+2H)。

[2677] 实施例259(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2678] 采用通用方法(VIa)，以嘧啶-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例259。C38H37ClN6O6S的HRMS的计算值：740.2184；实测值：741.2259(m+H)。

[2679] 实施例260(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2680] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例260。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：743.2404(m+H)。

[2681] 实 施 例 261(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1-基)乙 氧 基]苯 基}-6-(呋 喃-2-基)噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2682] 采用通用方法(VIa)，以[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9dc)作为适当的醇，获得实施例261。C40H43ClN6O6S的HRMS的计算值：770.2653；实测值：
771.2726(m+H)。

[2683] 实施例262(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-环戊
基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2684] 采用通用方法(VIa)，以(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dg)作为适当的醇，获得实施例262。C42H45ClN6O6S的HRMS的计算值：796.2810；实测值：797.2835(m+H)。

[2685] 实施例263(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2686] 采用通用方法(VIa)，以(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例263。C43H41ClN6O6S的HRMS的计算值：804.2497；实测值：805.2575(m+H)。

[2687] 实施例264(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2688] 采用通用方法(VIa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例264。C39H41ClN6O6S的HRMS的计算值：756.2497；实测值：757.2597(M+H)。

[2689] 实施例265(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2690] 采用通用方法(VIa)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例265。C39H38ClF3N6O6S的HRMS的计算值：810.2214；实测值：
406.1175(m+2H)。

[2691] 实施例266(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(氧杂环丁
烷-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2692] 采用通用方法(VIa)，以氧杂环丁烷-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例266，为非对映体的混合物。C37H39ClN4O7S的HRMS的计算值：718.2228；实测值：719.2296(m+H)和found 719.2283(m+H)。

[2693] 实施例267(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2694] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例267。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：372.1233(m+2H)。

[2695] 实施例268(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2696] 采用通用方法(VIa)，以(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例268。C39H39ClN6O6S的HRMS的计算值：754.2340；实测值：755.2408(m+H)。

[2697] 实施例269(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-氯代吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2698] 采用通用方法(VIa)，以(5-氯代吡嗪-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例269。C38H36Cl2N6O6S的HRMS的计算值：774.1794；实测值：775.1817(M+H)。

[2699] 实施例270(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2700] 采用通用方法(VIa)，以(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例270。C39H39ClN6O7S的HRMS的计算值：770.2289；实测值：771.2329(m+H)。

[2701] 实施例271(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2702] 采用通用方法(VIa)，以(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例271。C39H39ClN6O6S的HRMS的计算值：754.2340；实测值：755.2422(m+H)。

[2703] 实施例272(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吡咯
烷-1-基)嘧啶-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2704] 采用通用方法(VIa)，以(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例272。C42H44ClN7O6S的HRMS的计算值：809.2762；实测值：405.6443(m+2H)。

[2705] 实施例273(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2706] 采用通用方法(VIa)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例273。C42H44ClN7O7S的HRMS的计算值：825.2711；实测值：413.6424(m+2H)。

[2707] 实施例274(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2708] 采用通用方法(VIa)，以(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例274。C39H39ClN6O7S的HRMS的计算值：770.2289；实测值：771.2398(m+H)。

[2709] 实施例275(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2710] 采用通用方法(VIa)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例275。C38H37ClN6O6S的HRMS的计算值：740.2184；实测值：741.2255(m+H)。

[2711] 实施例276(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2712] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例276。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：372.1237(M+2H)。

[2713] 实施例277(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸

[2714] 采用通用方法(VIa)，以嘧啶-5-基甲醇作为适当的醇，获得实施例277。C38H37ClN6O6S的HRMS的计算值：740.2184；实测值：741.2266(m+H)。

[2715] 实施例278(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]丙酸

[2716] 采用通用方法(VIa)，以1,3-噻唑-5-基甲醇作为适当的醇，获得实施例278。C37H36ClN5O6S2的HRMS的计算值：745.1796；实测值：746.1855(m+H)。

[2717] 实施例279(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2718] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例279。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：372.1243(m+2H)。

[2719] 实施例280(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3- 唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2720] 采用通用方法(VIa)，以1,3- 唑-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例280。C37H36ClN5O7S的HRMS的计算值：729.2024；实测值：730.2116(m+H)。

[2721] 实施例281(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2722] 采用通用方法(VIa)，以1,3-噻唑-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例281。C37H36ClN5O6S2的HRMS的计算值：745.1796；实测值：746.1867(M+H)。

[2723] 实施例282(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2724] 采用通用方法(VIa)，以(2-甲基-2H-吲唑-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例282。C42H41ClN6O6S的HRMS的计算值：792.2497；实测值：397.1336(m+2H)。

[2725] 实施例283(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(5-苯基嘧啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2726] 采用通用方法(VIa)，以(5-苯基嘧啶-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例283。C44H41ClN6O6S的HRMS的计算值：816.2497；实测值：817.2539(m+H)。

[2727] 实施例284(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(异喹啉-1-基甲氧基)苯基]丙酸

[2728] 采用通用方法(VIa)，以异喹啉-1-基甲醇作为适当的醇，获得实施例284。C43H40ClN5O6S的HRMS的计算值：789.2388；实测值：395.6266(m+2H)。

[2729] 实施例285(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(3-氯代吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2730] 采用通用方法(VIa)，以(3-氯代-2-吡啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例285。C39H37Cl2N5O6S的HRMS的计算值：773.1842；实测值：774.1881(m+H)。

[2731] 实施例286(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2732] 采用通用方法(VIa)，以嘧啶-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例286。C38H37ClN6O6S的HRMS的计算值：740.2184；实测值：741.2229(m+H)。

[2733] 实施例287(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2734] 采用通用方法(VIa)，以(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例287。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：372.1246(m+2H)。

[2735] 实施例288(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]丙酸

[2736] 采用通用方法(VIa)，以3,3,3-三氟丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例288。C36H36ClF3N4O6S的HRMS的计算值：744.1996；实测值：745.2037(M+H)。

[2737] 实施例289(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(吡啶-2-基)乙氧基]苯基}丙酸

[2738] 采用通用方法(VIa)，以2-(2-吡啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例289。C40H40ClN5O6S的HRMS的计算值：753.2388；实测值：377.6280(m+2H)。

[2739] 实施例290(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸

[2740] 采用通用方法(VIa)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例290。C36H39ClN4O7S的HRMS的计算值：706.2228；实测值：707.2279(m+H)。

[2741] 实施例291(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-苯氧基乙氧基)苯基]丙酸

[2742] 采用通用方法(VIa)，以2-苯氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例291。C41H41ClN4O7S的HRMS的计算值：768.2384；实测值：769.2459(m+H)。

[2743] 实施例292(2R)-3-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2744] 采用通用方法(VIa)，以2-苄基氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例292。C42H43ClN4O7S的HRMS的计算值：782.2541；实测值：392.1344(m+2H)。

[2745] 实施例293(2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2746] 将503mg 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备14)(1mmol)、353mg(2S)-2-羟
基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备3bm)(1.2mmol)和
986mg碳酸铯(3mmol)溶于10mL无水叔丁醇.将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。冷却反应混合物至室温，然后加入5mL 2M LiOH溶液。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。
合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用
25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。后洗脱的非对映体为实施例293。C38H41ClN4O7S的HRMS的计算值：732.2384；实测值：733.2476(m+H)。

[2747] 实 施 例294(2R)-3-{2-[(1- 苄 基-1H-1,2,3- 三 唑-4- 基) 甲 氧 基] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2748] 和

[2749] 实 施 例295(2R)-3-{2-[(1- 苄 基-1H-1,2,3- 三 唑-5- 基) 甲 氧 基] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2750] 向310mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-丙-2-炔氧基苯
基)丙酸乙基酯(参见实施例216步骤A)(0.433mmol)的THF溶液中加入86mg苄基叠氮
化物(0.649mmol)和3mg Cp*Ru(PPh3)2Cl，将混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得三唑区域异构体的混合物，然后将185mg的混合物(0.218mmol)溶于5mL二氧六环/水(1:1)，加入92mgLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。分离区域异构体，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集先洗脱下来的区域异构体，为实施例294。C43H42ClN7O6S的HRMS的计算值：819.2606；实测值：410.6375(m+2H)。收集后洗脱下来的区域异构体，为实施例295。C43H42ClN7O6S的HRMS的计算值：819.2606；实测值：410.6381(m+2H)。

[2751] 实施例296(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2752] 在实施例209的合成过程中，还形成实施例296，作为副产物分离。C34H35ClN4O7S的HRMS的计算值：678.1915；实测值：679.1966(m+H)。

[2753] 实施例297(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1,4-二氧化哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2754] 将200mg(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例209)溶于1mL甲醇，加入5μL 50％过氧化氢水溶液，于室温下搅拌反应混合物过夜，然后加入水，混合物用DCM萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例297。
C34H35ClN4O8S的HRMS的计算值：694.1864；实测值：695.1911(m+H)。

[2755] 通用方法(VIIa)

[2756] 步骤A：

[2757] 将1.0eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6e)、2.0eq.适
当的醇和2.0eq.三苯膦溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品酯通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[2758] 步骤B：

[2759] 将获得的酯溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释,用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2760] 实 施例 298(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯 代-2- 甲 基-4-{[(2S)-1-甲 基 吡 咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2761] 采用通用方法(VIIa)，以[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例298。C33H32ClN3O6S的HRMS的计算值：633.1700；实测值：634.1771(m+H)

[2762] 实 施例 299(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯 代-2- 甲 基-4-{[(2R)-1-甲 基 吡 咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2763] 采用通用方法(VIIa)，以[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例299。C33H32ClN3O6S的HRMS的计算值：633.1700；实测值：634.1774(m+H)

[2764] 实施例300(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(3R或S)-(1-甲基氮杂环庚-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2765] 采用通用方法(VIIa)，以(1-甲基-2-哌啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例300，仅收集后洗脱下来的组分，为非对映体(绝对构型未确认)。C34H34ClN3O6S的HRMS的计算值：647.1857；实测值：648.1916(m+H)

[2766] 实施例301(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[((3R或S)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2767] 和

[2768] 实施例302(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[((3S或R)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2769] 采用通用方法(VIIa)，以1-甲基哌啶-3-醇作为适当的醇，收集先洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例301，C33H32ClN3O6S的HRMS的计算值：633.1700；实测值：634.1771(m+H)，收集后洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例302。C33H32ClN3O6S的HRMS的计算值：633.1700；实测值：634.1763(m+H)

[2770] 实施例303(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2771] 采用通用方法(VIIa)，以1-甲基吡咯烷-3-醇作为适当的醇，获得实施例303。C32H30ClN3O6S的HRMS的计算值：619.1500；实测值：620.1544(m+H)

[2772] 实施例304(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2773] 采用通用方法(VIIa)，以1-甲基哌啶-4-醇作为适当的醇，获得实施例304。C33H32ClN3O6S的HRMS的计算值：633.1700；实测值：634.1753(m+H)

[2774] 实施例305(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-((3S或R)-吡咯烷-3-基氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2775] 和

[2776] 实施例306(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-((3R或S)-吡咯烷-3-基氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2777] 采用通用方法(VIIa)，以吡咯烷-3-醇作为适当的醇，收集先洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例305。HRMS的计算值C31H28ClN3O6S:605.1387；实测值：606.1472(m+H)，收集后洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例306。C31H28ClN3O6S的HRMS的计算值：605.1387；实测值：606.1461(m+H)

[2778] 实施例307(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3S或R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛t-3-基氧基)-3-氯代-2-甲基苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2779] 和

[2780] 实施例308(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3R或S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-3-氯代-2-甲基苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2781] 采用通用方法(VIIa)，以奎宁-3-醇作为适当的醇，收集先洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例307，C34H32ClN3O6S的HRMS的计算值：645.1700；实测值：646.1799(m+H)，收集后洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例308。C34H32ClN3O6S的HRMS的计算值：645.1700；实测值：646.1746(m+H)

[2782] 实施例309(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[((2S或R)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2783] 采用通用方法(VIIa)，以(1-甲基-2-哌啶基)甲醇作为适当的醇，收集先洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例309。C34H34ClN3O6S的HRMS的计算值：647.1857；实测值：648.1934(m+H)

[2784] 实施例310(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2785] 采用通用方法(VIIa)，以(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例310。C33H32ClN3O6S的HRMS的计算值：633.1700；实测值：634.1775(m+H)

[2786] 实施例311(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2787] 采用通用方法(VIIa)，以(1-甲基-4-哌啶基)甲醇作为适当的醇，获得实施例311。的HRMS的计算值C34H34ClN3O6S:647.1857；实测值：648.1911(m+H)

[2788] 实施例312(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2789] 采用通用方法(VIIa)，以[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例312。C35H36ClN3O7S的HRMS的计算值：677.1962；实测值：678.2026(m+H)[2790] 实施例313(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基
苯基)丙酸

[2791] 采用通用方法(VIIa)，以(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例313。C34H35ClN4O6S的HRMS的计算值：662.1966；实测值：663.2004(m+H)

[2792] 实施例314(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2793] 采用通用方法(VIIa)，以(4-甲基吗啉-2-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例314。C33H32ClN3O7S的HRMS的计算值：649.1649；实测值：650.1710(m+H)

[2794] 实施例315(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2795] 采用通用方法(VIIa)，以吗啉-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例315。C32H30ClN3O7S的HRMS的计算值：635.1493；实测值：636.1518(m+H)

[2796] 实施例316(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2797] 采用通用方法(VIIa)，以2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例316。C34H34ClN3O6S的HRMS的计算值：647.1857；实测值：648.1909(m+H)

[2798] 实施例317(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2799] 采用通用方法(VIIa)，以2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例317。C35H36ClN3O6S的HRMS的计算值：661.2013；实测值：662.2056(m+H)

[2800] 实施例318(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基吗啉-2-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2801] 采用通用方法(VIIa)，以2-(4-甲基吗啉-2-基)乙醇作为适当的醇，仅收集后洗脱下来的非对映体(绝对构型未确认)，获得实施例318。C34H34ClN3O7S的HRMS的计算值：663.1806；实测值：664.1881(m+H)

[2802] 实施 例319(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(2-氨 基 乙氧 基)-3-氯代-2- 甲基 苯基]-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2803] 采用通用方法(VIIa)，以2-氨基乙醇作为适当的醇，获得实施例319。C29H26ClN3O6S的HRMS的计算值：579.1231；实测值：580.1301(m+H)

[2804] 实施例320(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2805] 采用通用方法(VIIa)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例320。C31H30ClN3O6S的HRMS的计算值：607.1544；实测值：608.1617(M+H)

[2806] 实施例321(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2807] 采用通用方法(VIIa)，以4-(2-羟基乙基)-1-甲基-哌嗪-2-酮(制备9eg)作为适当的醇，获得实施例321。C34H33ClN4O7S的HRMS的计算值：676.1758；实测值：
677.1850(m+H)

[2808] 实施例322(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基
苯基)丙酸

[2809] 采用通用方法(VIIa)，以2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例322。C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122；实测值：677.2186(m+H)

[2810] 实施例323(2R)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-氯代-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯
基)丙酸

[2811] 步骤A：

[2812] 将141mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6e)(0.25mmol)、0.092mL 2-哌嗪-1-基乙醇(0.75mmol)和197mg三苯膦(0.75mmol)溶于5mL无水甲苯，然后加入173mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.75mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品酯通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得中间体产物(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基
1
酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.58(s,1H),7.79(dd,1H),7.25(d,1H),7.24(d,1H),7.18(m,1H),6.91(d,1H),6.75(m,1H),6.52(dd,1H),6.33(d,1H),5.69(dd,1H),5.41(dd,1H),4.27(m,2H),4.05(m,1H),4.02(m,1H),3.76(s,3H),2.97(dd,1H),2.73(t,2H),2.64(m,4H),
2.43(brm,4H),2.43(dd,1H),1.94(s,3H),1.06(t,3H)。

[2813] 步骤B：

[2814] 于室 温将 87mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯 代-2-甲 基-4-(2-哌 嗪-1-基 乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(0.13mmol)和0.036mL三乙胺(0.26mmol)溶于1mL无水DCM。加入
0.018mL乙酰氯(0.26mmol)，搅拌反应混合物直到观察不到进一步的转化。反应物用水骤冷，混合物用DCM萃取。合并的有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，将粗品(2R)-2-[(5Sa)-5-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-氯代-2-甲基-苯
基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯
溶于1mL二氧六环和1mL水混合物中，加入11mgLiOH×H2O(0.26mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，得到实施例323。C35H35ClN4O7S的HRMS的计算值：690.1915；实测值：691.1996(m+H)

[2815] 实施 例324(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯 代-2-甲 基-4-{2-[4-(丙-2-基) 哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[2816] 采用通用方法(VIIa)，以2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例324。C36H39ClN4O6S的HRMS的计算值：690.2279；实测值：691.2335(m+H)

[2817] 实施例325(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2818] 采用通用方法(VIIa)，以2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例325。C39H37ClN4O6S的HRMS的计算值：724.2122；实测值：725.2187(M+H)

[2819] 实施例326(2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-氯代-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2820] 将81mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯
(如实施例323步骤A所述)(0.12mmol)溶于2mL无水THF，于室温加入41mg 2-溴代乙酰胺(0.30mmol)和98mg Cs2CO3(0.30mmol)，将混合物于70℃加热直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩，粗品产物通过加入3mL NaOH溶液(10m/m％)的甲醇水溶液(90％甲醇)水解。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释,用2MHCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例326。C35H36ClN5O7S的HRMS的计算值：705.2024；实测值：706.2112(m+H)

[2821] 实施例327(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基-4-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2822] 采用通用方法(VIIa)，以2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇(制备9eh)作为适当的醇，获得实施例327。C35H34ClF3N4O6S的HRMS的计算值：730.1840；实测值：
731.1919(m+H)

[2823] 实施例328(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2824] 采用通用方法(VIIa)，以2-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇(制备9ei)作为适当的醇，获得实施例328。C35H35ClF2N4O6S的HRMS的计算值：712.1934；实测值：
713.1978(m+H)

[2825] 实施例329(2R)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-氯代-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯
基)丙酸

[2826] 步骤A：

[2827] 75mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3- 氯 代-2- 甲 基-4-(2- 哌 嗪-1- 基 乙 氧 基) 苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(如实施例323步骤A所述)(0.115mmol)和0.013mL苯甲醛(0.127mmol)溶于1mL无水
DCM，加入37mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.173mmol)，于室温下搅拌反应混合物直到观察不到进一步的转化。反应物用NaHCO3溶液骤冷，用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品产物经快速色谱纯化，用DCM-MeOH梯度洗脱。

[2828] 步骤B：

[2829] 将酯(步骤A的产物)通过加入3mL NaOH溶液(10m/m％)的甲醇水溶液(90％甲醇)水解，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释,用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例329。C40H39ClN4O6S的HRMS的计算值：738.2279；实测值：739.2322(m+H)

[2830] 实施例330(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2831] 步骤A：

[2832] 将135mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(如实施例323步骤A所述)(0.20mmol)溶于1.5mL无水THF，于室温加入0.040mL 1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.40mmol)和130mg Cs2CO3(0.40mmol)，将混合物于70℃加热直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩，粗品产物经快速色谱纯化，用DCM-MeOH梯度洗脱。

[2833] 步骤B：

[2834] 将步骤A获得的酯通过加入3mL NaOH溶液(10m/m％)的甲醇水溶液(90％甲醇)水解，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释,用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例330。C36H39ClN4O7S的HRMS的计算值：706.2228；实测值：707.2273(m+H)

[2835] 实施例331(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2836] 采用通用方法(VIIa)，以2-(甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例331。C30H28ClN3O6S的HRMS的计算值：593.1387；实测值：594.1455(m+H)

[2837] 实施例332(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基-4-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基
苯基)丙酸

[2838] 将100mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6e)(0.18mmol)溶于0.5mL二氧六环，加入37mg LiOH×H2O(0.88mmol)的0.5mL水溶液，将混合物于室温下搅拌30分钟，用水骤冷，用稀盐酸溶液酸化，用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品产物再溶解于2mL无水DCM中，加入64mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸
(0.40mmol)、208mg PyBOP(0.40mmol)和0.060mL三乙胺(0.44mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。再次加入DCM，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。
粗品产物经制备性HPLC纯化，得到实施例332。C34H33ClN4O7S的HRMS的计算值：676.1758；
实测值：677.1846(m+H)

[2839] 实施例333(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2840] 和

[2841] 实施例334(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2842] 将501mg(2R)-2-[5-(3-氟-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备11b,非对映体混合物)
(0.913mmol)、198mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.37mmol)和480mg三苯膦(1.83mmol)溶于10mL无水甲苯，然后加入420mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.83mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌45分钟。减压蒸发挥发物，粗品酯经快速色谱纯化(洗脱液：EtOAc和MeOH)。将获得的酯溶于4mL二氧六环和2mL水混合物中，加入200mg LiOH×H2O，于室温下搅拌反应混合物1.5小时，加入盐水骤冷，用2M HCl中和，将混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。
获得实施例333，为先从制备性HPLC柱上洗脱下来的非对映体[C34H35FN4O6S的HRMS的计算值：646.2261；实测值：647.2365(m+H)]，实施例334，为后从制备性HPLC柱上洗脱下来的非对映体[C34H35FN4O6S的HRMS的计算值：646.2261；实测值：647.2302(m+H)]。

[2843] 实施例335(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2844] 和

[2845] 实施例336(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2846] 将250mg((2R)-2-[5-(3-氯代-2-乙基-4-羟基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备11a,非对映体混合物)
(0.40mmol)、115mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.80mmol)和210mg三苯膦(0.80mmol)溶于5mL无水甲苯，然后加入184mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.80mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌1小时。减压蒸发挥发物，粗品酯经快速色谱纯化(洗脱液：EtOAc和MeOH)。
将获得的酯溶于4mL二氧六环和2mL水的混合物中，加入100mg LiOH×H2O，于30℃搅拌反应混合物1小时。加入水，用2M HCl将混合物的pH调节至4-5，将混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。获得实施例335，为从制备性HPLC柱上后洗脱下来的非对映体[C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122；实测值：677.2204(m+H)],同时获得实施例336，为从制备性HPLC柱上先洗脱下来的非对映体[C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122；实测值：
677.2181(m+H)]

[2847] 实施例337(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-氟-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(非
对映体混合物)

[2848] 将503mg(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲 氧 基 苯 基) 丙 酸 乙 基 酯(制 备4e)(1.00mmol)、900mg 1-[2-[2- 氯代-3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲
基-哌嗪(制备5f)(2.20mmol)、35mg Ataphos(0.05mmol)和977mg Cs2CO3(3.00mmol)溶于10mL二氧六环和2mL水中，通过微波照射加热至110℃15分钟，然后将其用盐水稀释，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。将获得的酯溶于5mL二氧六环和5mL水混合物中，加入200mg LiOH×H2O，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，用
2M HCl将pH调至4－5，将混合物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，得到实施例337。C33H32ClFN4O6S的HRMS的计算值：666.1715；实测值：667.1792(m+H)

[2849] 通用方法(VIIIa)

[2850] 步骤A：

[2851] 将1.0eq.4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备14)、1.2eq.适当的醇和3.0eq.碳酸铯溶于无水叔丁醇或无水DMSO(0.2M，对于制备14)。将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。冷却反应混合物至室温，然后用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，减压蒸发，粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc/MeOH作为洗脱液。

[2852] 步骤B：

[2853] 将步骤A的产物溶于二氧六环/H2O(1:1,0.2M，对于步骤A的产物)，加入10eq.LiOH×H2O，然后于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释,用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2854] 实施例338(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]丙酸

[2855] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-羟基-丙酸甲基酯(制备3aj)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例338。C34H33ClF2N4O6S的HRMS的计算值：698.1777；实测值：699.1866(m+H)

[2856] 实施例339(2R)-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}(苯基)乙酸

[2857] 和

[2858] 实施例340(2R)-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}(苯基)乙酸

[2859] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-2-苯基-乙酸甲基酯作为适当的醇,收集先洗脱下来的非对映体，为实施例339，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例340。C32H31ClN4O5S的HRMS的计算值：618.1704；实测值：619.1766(m+H)和619.1768(m+H)[2860] 实施例341(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-氟苯基)丙酸

[2861] 采用通用方法(VIIIa)，以(2S)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3az)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例341。的HRMS的计算值
C33H32ClFN4O5S:650.1766；实测值：651.1825(m+H)

[2862] 实施例342(2R,3S)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-羟基-3-苯基丙酸

[2863] 和

[2864] 实施例343(2R,3S)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-羟基-3-苯基丙酸

[2865] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基-丙酸甲基酯作为适当的醇,收集先洗脱下来的非对映体，为实施例342，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例343。C33H33ClN4O6S的HRMS的计算值：648.1809；实测值：649.1879(m+H)和649.1875(m+H)[2866] 实施例344(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基-5-甲
基苯基)丙酸

[2867] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)丙酸乙基酯(制备3at)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例344。C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122；实测值：677.2176(m+H)

[2868] 实施例345(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

[2869] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3ar)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例345。C34H34ClFN4O6S的HRMS的计算值：680.1872；实测值：681.1947(M+H)

[2870] 实施例346(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

[2871] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3as)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例346。C34H34ClFN4O6S的HRMS的计算值：680.1872；实测值：681.1915(m+H)

[2872] 实施例347(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-甲基苯基)丙酸

[2873] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-(m-甲苯基)丙酸甲基酯(制备3ap)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例347。C34H35ClN4O5S的HRMS的计算值：646.2017；实测值：647.2073(m+H)

[2874] 实施例348(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-氟苯基)丙酸

[2875] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(3-氟苯基)-2-羟基-丙酸甲基酯(制备3ak)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例348。C33H32ClFN4O5S的HRMS的计算值：650.1766；实测值：651.1818(m+H)

[2876] 实施例349(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-甲氧基苯基)丙酸

[2877] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲基酯(制备3al)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例349。C34H35ClN4O6S的HRMS的计算值：662.1966；实测值：663.2043(m+H)

[2878] 实施例350(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2,3-二氟苯基)丙酸

[2879] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(2,3-二氟苯基)-2-羟基-丙酸甲基酯(制备3am)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例350。C33H31ClF2N4O5S的HRMS的计算值：668.1672；实测值：669.1729(m+H)

[2880] 实施例351(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙酸

[2881] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)丙酸乙基酯(制备3au)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例351。C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：676.2122；实测值：677.2221(m+H)

[2882] 实施例352(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

[2883] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3aq)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例352。C34H34ClFN4O6S的HRMS的计算值：680.1872；实测值：681.1963(m+H)

[2884] 实施例353(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸

[2885] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲基酯(制备3an)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例353。C34H32ClF3N4O5S的HRMS的计算值：700.1734；实测值：701.1803(m+H)

[2886] 实施例354(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲基苯基)丙酸

[2887] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-(o-甲苯基)丙酸甲基酯(制备3ao)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例354。C34H35ClN4O5S的HRMS的计算值：646.2017；实测值：647.2087(M+H)

[2888] 实施 例355(2R)-3-[2-(氨 基甲 基)苯 基]-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基}丙酸

[2889] 步骤A：

[2890] 将252mg 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备14)(0.50mmol)、196mg(2R)-3-[2-[(叔-丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3aw)(0.60mmol)和488mg碳
酸铯(1.50mmol)溶于无水叔丁醇(0.1M，对于制备14)。将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，然后用盐水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，然后经硅胶快速色谱纯化，采用EtOAc/MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-[(叔-丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲
基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[2891] 步骤B：

[2892] 将198mg(2R)-3-[2-[(叔-丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(0.250mmol)溶于10mL无水DCM，然后加入1mLTFA，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化，然后将反应混合物用饱和的NaHCO3洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发挥发物，得到(2R)-3-[2-(氨基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[2893] 步骤C：

[2894] 将56mg(2R)-3-[2-(氨基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙
基酯(0.081mmol)溶于1mL二氧六环/水(1:1)，加入68mg LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例355。C34H36ClN5O5S的HRMS的计算值：661.2126；实测值：331.6148(m+2H)

[2895] 实施例356(2R)-3-{2-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2896] 步骤A：

[2897] 将100mg(2R)-3-[2-(氨基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(0.145mmol)(实施例355的步骤B)和61μl三乙基胺(435μmol)溶于5mL DCM，然后加入12μl乙酰氯(174μmol)。反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将粗品混合物通过快速色谱纯化，采用EtOAc/MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-(乙酰氨基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯
基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[2898] 步骤B：

[2899] 将73mg(2R)-3-[2-(乙酰氨基甲基)苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(0.10mmol)溶于2mL二氧六环/水(1:1)，加入84mg LiOH×H2O(2.0mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例356。C36H38ClN5O6S的HRMS的计算值：703.2231；实测值：704.231(m+H)

[2900] 实施例357(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-氟苯基)丙酸

[2901] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(2-氟苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3ba)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例357。C33H32ClFN4O5S的HRMS的计算值：650.1766；实测值：651.1827(M+H)

[2902] 实施例358(2R)-3-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[2903] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基]-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3av)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例358。
C38H42ClN5O7S的HRMS的计算值：747.2493；实测值：748.2538(m+H)

[2904] 实施例359(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)丙酸

[2905] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bd)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例359。C35H35ClN4O6S的HRMS的计算值：674.1966；实测值：675.2033(m+H)

[2906] 实施例360(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)丙酸

[2907] 采用通用方法(VIIIa)，以(2S)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3be)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例360。C35H35ClN4O6S的HRMS的计算值：674.1966；实测值：675.2025(m+H)

[2908] 实施例361(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯基}丙酸

[2909] 采用通用方法(VIIIa)，以(2S)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯基]丙酸乙基酯(制备3ax)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例361。
C35H34ClF3N4O5S的HRMS的计算值2:746.1611；实测值：747.1678(m+H)

[2910] 实施例362(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2,2,2-三氟乙基)硫烷基]苯基}丙酸

[2911] 采用通用方法(VIIIa)，以(2R)-2-羟基-3-[2-(2,2,2-三氟乙基硫烷基)苯基]丙酸乙基酯(制备3ay)作为适当的醇,收集后洗脱下来的非对映体，为实施例362。
C35H34ClF3N4O5S2的HRMS的计算值：746.1611；实测值：747.1682(m+H)

[2912] 通用方法(IXa)

[2913] 步骤A：

[2914] 将1eq.(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8f)、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌。观测不到进一步转化后，减压蒸发挥发物，粗品酯通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2915] 步骤B：

[2916] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl,中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2917] 实 施 例363(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2918] 采用通用方法(IXa)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例363。C34H34Cl2N4O6S的HRMS的计算值：696.1576；实测值：697.1656(m+H)

[2919] 实 施 例364(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2920] 采用通用方法(IXa)，以[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例364。C38H40Cl2N4O7S的HRMS的计算值：766.1995；实测值：767.2056(m+H)

[2921] 实 施 例365(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2922] 将 214mg(2R)-2-[6-(5- 氯 代 -2- 呋 喃 基 )-(5Sa)-5-[3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8f)(0.300mmol)和138mg K2CO3(1.00mmol)溶于2mLDMF，然后加入232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.00mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌
7小时。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物溶于8mL二氧六环-水(1:1)，加入126mg LiOH×H2O(3.00mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例365。C35H33Cl2F3N4O6S的HRMS的计算值：764.145；实测值：765.1523(m+H)

[2923] 实 施 例366(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2924] 采用通用方法(IXa)，以2-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例366。C39H37Cl2N5O6S的HRMS的计算值：773.1842；实测值：387.5992(m+2H)

[2925] 实 施 例367(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2926] 采用通用方法(IXa)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例367。C39H35Cl2F3N6O6S的HRMS的计算值：842.1668；实测值：843.175(m+H)[2927] 实 施 例368(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2928] 采用通用方法(IXa)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例368。C42H43Cl2N7O7S的HRMS的计算值：859.2322；实测值：430.6247(M+2H)[2929] 实 施 例369(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2930] 采用通用方法(IXa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例369。C39H38Cl2N6O7S的HRMS的计算值：804.19；实测值：805.2032(m+H)

[2931] 实 施 例370(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2932] 采用通用方法(IXa)，以嘧啶-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例370。C38H36Cl2N6O6S的HRMS的计算值：774.1794；实测值：775.182(m+H)

[2933] 实 施 例371(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2934] 采用通用方法(IXa)，以(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例371。C38H38Cl2N6O6S的HRMS的计算值：776.1951；实测值：777.1999(m+H)

[2935] 实 施 例372(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2936] 采用通用方法(IXa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例372。C39H40Cl2N6O6S的HRMS的计算值：790.2107；实测值：396.1113(m+2H)[2937] 实 施 例373(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2938] 采用通用方法(IXa)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例373。C39H37Cl2F3N6O6S的HRMS的计算值：844.1824；实测值：
845.186(m+H)

[2939] 实 施 例374(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2940] 采用通用方法(IXa)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例374。C38H36Cl2N6O6S的HRMS的计算值：774.1794；实测值：775.1824(m+H)

[2941] 实 施 例375(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基]丙酸

[2942] 采用通用方法(IXa)，以嘧啶-5-基甲醇作为适当的醇，获得实施例375。C38H36Cl2N6O6S的HRMS的计算值：774.1794；实测值：775.1869(m+H)

[2943] 实 施 例376(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(1,3- 唑-4-基甲氧基)苯基]丙酸

[2944] 采用通用方法(IXa)，以1,3- 唑-4-基甲醇作为适当的醇，获得实施例376。C37H35Cl2N5O的HRMS的计算值7S:763.1634；实测值：764.1685(m+H)

[2945] 实 施 例377(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2946] 步骤A：

[2947] 将228mg(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲氧基]
苯基]丙酸乙基酯(制备6g,0.340mmol)、101mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.70mmol)和184mg PPh3(0.700mmol)溶于2mL无水甲苯，然后加入161mg偶氮二甲酸二叔丁酯
(0.700mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化，然后减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2948] 步骤B：

[2949] 将步骤A的产物溶于6mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，然后合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用
25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例377。C38H40Cl2N4O7S的HRMS的计算值：766.1995；实测值：767.2095(m+H)

[2950] 通用方法(Xa)

[2951] 步骤A：

[2952] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8g)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于无水甲苯(5mL/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[2953] 步骤B：

[2954] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2955] 实施例378(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[2956] 采用通用方法(Xa)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例378。C37H38ClFN4O6S的HRMS的计算值：720.2185；实测值：721.2243(m+H)。

[2957] 实施例379(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[2958] 采用通用方法(Xa)，以[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例379。C41H44ClFN4O7S的HRMS的计算值：790.2603；实测值：791.2670(m+H)。

[2959] 实施例380(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[2960] 步骤A：

[2961] 将221mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基
苯基)丙酸乙基酯(制备8g)(0.3mmol)和138mg K2CO3(1.0mmol)溶于2mLDMF，然后加入
232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。

[2962] 步骤B：

[2963] 将获得的中间体溶于8mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例380。C38H37ClF4N4O6S的HRMS的计算值：788.2058；实测值：789.2133(m+H)。

[2964] 实施例381(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2965] 采用通用方法(Xa)，以2-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例381。C42H41ClFN5O6S的HRMS的计算值：797.2450；实测值：399.6308(m+2H)。

[2966] 实施例382(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[2967] 采用通用方法(Xa)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例382。C42H39ClF4N6O6S的HRMS的计算值：866.2276；实测值：867.2352(m+H)。

[2968] 实施例383(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2969] 采用通用方法(Xa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例383。C42H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：828.2508；实测值：415.1343(m+2H)。

[2970] 实施例384(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2971] 采用通用方法(Xa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例384。C42H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：814.2716；实测值：408.1436(m+2H)。

[2972] 实施例385(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[2973] 采用通用方法(Xa)，以(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9db)作为适当的醇，获得实施例385。C43H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：828.2872；实测值：415.1536(m+2H)。

[2974] 实施例386(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[2975] 采用通用方法(Xa)，以吡嗪-2-基甲醇作为适当的醇，获得实施例386。C41H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：798.2403；实测值：799.2474(m+H)。

[2976] 实施例387(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸

[2977] 采用通用方法(Xa)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例387。C39H42ClFN4O7S的HRMS的计算值：764.2447；实测值：765.2502(m+H)。

[2978] 通用方法(XIa)

[2979] 步骤A：

[2980] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i),2eq.适当的醇，2eq.PPh3溶
于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2981] 步骤B：

[2982] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2983] 通用方法(XIb)

[2984] 步骤A：

[2985] 将1eq.(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6n)、2eq.适当的醇和2eq.PPh3
溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于
50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2986] 步骤B：

[2987] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2988] 通用方法(XIc)

[2989] 步骤A：

[2990] 将1eq.(2R)-2-[6-乙基-(5Sa)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6j)、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲
苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2991] 步骤B：

[2992] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2993] 通用方法(XId)

[2994] 步骤A：

[2995] 将1eq.(2R)-2-[6-乙基-(5Ra)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6o)、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲
苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[2996] 步骤B：

[2997] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[2998] 通用方法(XIe)

[2999] 步骤A：

[3000] 将1eq.苯酚衍生物、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3001] 步骤B：

[3002] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3003] 通用方法(XIf)

[3004] 将1eq.酯溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。如果需要则通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。

[3005] 实施例388(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3006] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i)根据通用方法(XIf)水解，得到实施例388。C24H21ClN2O4S的HRMS的计算值：468.0911；实测值：469.0997(M+H)。

[3007] 实施例389(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3008] 将(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6n)根据通用方法(XIf)水解，得到实施例389。C24H21ClN2O4S的HRMS的计算值：468.0911；实测值：469.0982(m+H)。

[3009] 实施例390(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3010] 采用通用方法(XIa)，以2-羟基-N,N-二甲基-乙酰胺作为适当的醇，获得实施例390。C28H28ClN3O5S的HRMS的计算值：553.1438；实测值：554.1538(m+H)。

[3011] 实施例391(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3012] 采用通用方法(XIa)，以2-羟基-1-吡咯烷-1-基-乙酮作为适当的醇，获得实施例391。C30H30ClN3O5S的HRMS的计算值：579.1595；实测值：580.1673(m+H)。

[3013] 实 施 例 392(2R)-2-[((5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3014] 采用通用方法(XIa)，以2-羟基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮作为适当的醇，获得实施例392。C31H33ClN4O5S的HRMS的计算值：608.1860；实测值：609.1948(m+H)。

[3015] 实施例393(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3016] 采用通用方法(XIa)，以2-羟基-1-(吗啉-4-基)乙酮作为适当的醇，获得实施例393。C30H30ClN3O6S的HRMS的计算值：595.1544；实测值：596.1626(m+H)。

[3017] 实施例394(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(苄基氧基)-3-氯代-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3018] 采用通用方法(XIa)，以苯基甲醇作为适当的醇，获得实施例394。C31H27ClN2O4S的HRMS的计算值：558.1380；实测值：559.1465(m+H)。

[3019] 实施例395(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3020] 采用通用方法(XIa)，以4-吡啶基甲醇作为适当的醇，获得实施例395。C30H26ClN3O4S的HRMS的计算值：559.1333；实测值：560.1396(m+H)。

[3021] 实施例396(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吡啶-3-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3022] 采用通用方法(XIa)，以2-(3-吡啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例396。C31H28ClN3O4S的HRMS的计算值：573.1489；实测值：574.1559(m+H)。

[3023] 实施例397(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吡啶-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3024] 采用通用方法(XIa)，以2-(4-吡啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例397。C31H28ClN3O4S的HRMS的计算值：573.1489；实测值：574.1562(m+H)。

[3025] 实施例398(2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-丁氧基-3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3026] 采用通用方法(XIa)，以丁-1-醇作为适当的醇，获得实施例398。C28H29ClN2O4S的HRMS的计算值：524.1537；实测值：525.1619(m+H)。

[3027] 实施例399(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3028] 采用通用方法(XIa)，以3-(4-吡啶基)丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例399。C32H30ClN3O4S的HRMS的计算值：587.1646；实测值：588.1732(m+H)。

[3029] 实施例400(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3030] 采用通用方法(XIa)，以3-(二甲基氨基)丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例400。C29H32ClN3O4S的HRMS的计算值：553.1802；实测值：554.1891(m+H)。

[3031] 实施例401(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3032] 采用通用方法(XIa)，以1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮作为适当的醇，获得实施例401。C31H32ClN3O5S的HRMS的计算值：593.1751；实测值：594.1826(m+H)。

[3033] 实施例402(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3034] 采用通用方法(XIa)，以3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例402。C32H37ClN4O4S的HRMS的计算值：608.2224；实测值：609.2304(m+H)。

[3035] 实施例403(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3036] 采用通用方法(XIa)，以3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例403。C30H29ClN4O4S的HRMS的计算值：576.1598；实测值：577.1698(m+H)。

[3037] 实施例404(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{3-[(乙基氨基甲酰基)氨基]丙氧基}-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3038] 采用通用方法(XIa)，以1-乙基-3-(3-羟基丙基)脲作为适当的醇，获得实施例404。C30H33ClN4O5S的HRMS的计算值：596.1860；实测值：597.1943(m+H)。

[3039] 实施例405(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-4-(3-羟基丙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3040] 采用通用方法(XIa)，以丙烷-1,3-二醇作为适当的醇，获得实施例405。C27H27ClN2O5S的HRMS的计算值：526.1329；实测值：527.1402(m+H)。

[3041] 实施例406(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3042] 采用通用方法(XIa)，以3-甲基磺酰基丙-1-醇作为适当的醇，获得实施例406。C28H29ClN2O6S2的HRMS的计算值：588.1156；实测值：589.1242(m+H)。

[3043] 实施例407(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3044] 采用通用方法(XIa)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例407。C28H30ClN3O4S的HRMS的计算值：539.1646；实测值：540.1742(m+H)。

[3045] 实施例408(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3046] 采用通用方法(XIb)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例408。C28H30ClN3O4S的HRMS的计算值：539.1646；实测值：540.1744(m+H)。

[3047] 实施例409(2R)-2-[((5Sa)-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3048] 采用通用方法(XIc)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例409。C28H31N3O4S的HRMS的计算值：505.2035；实测值：506.2096(m+H)。

[3049] 实施例410(2R)-2-[((5Ra)-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3050] 采用通用方法(XId)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例410。C28H31N3O4S的HRMS的计算值：505.2035；实测值：506.2109(m+H)。

[3051] 实施例411(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3052] 采用通用方法(XIa)，以2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙醇作为适当的醇，获得实施例411。C29H32ClN3O5S的HRMS的计算值：569.1751；实测值：570.1837(M+H)。

[3053] 实施例412(2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3054] 采用通用方法(XIa)，以2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙醇作为适当的醇，获得实施例412。C30H34ClN3O6S的HRMS的计算值：599.1857；实测值：600.1939(m+H)。

[3055] 实施例413(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3056] 采用通用方法(XIa)，以1-(2-羟基乙基)哌啶-4-醇作为适当的醇，获得实施例413。C31H34ClN3O5S的HRMS的计算值：595.1908；实测值：596.1976(m+H)。

[3057] 实施例414(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3058] 采用通用方法(XIb)，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例414。C31H35ClN4O4S的HRMS的计算值：594.2068；实测值：595.2138(m+H)。

[3059] 实施例415(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3060] 采用通用方法(XIa)，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例415。C31H35ClN4O4S的HRMS的计算值：594.2068；实测值：595.2148(m+H)。

[3061] 实施例416(2R)-2-[(6-乙基-(5Ra)-5-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3062] 采用通用方法(XId)，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例416。C31H36N4O4S的HRMS的计算值：560.2457；实测值：561.2524(m+H)。

[3063] 实施例417(2R)-2-[(6-乙基-(5Sa)-5-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3064] 采用通用方法(XIc)，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例417。C31H36N4O4S的HRMS的计算值：560.2457；实测值：561.2536(m+H)。

[3065] 实施例418(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3066] 采用通用方法(XIa)，以2-(1H-咪唑-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例418。C29H27ClN4O4S的HRMS的计算值：562.1442；实测值：563.1537(M+H)。

[3067] 实施例419(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3068] 采用通用方法(XIa)，以1-(2-羟基乙基)咪唑烷-2-酮作为适当的醇，获得实施例419。C29H29ClN4O5S的HRMS的计算值：580.1547；实测值：581.1613(m+H)。

[3069] 实施例420(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3070] 采用通用方法(XIa)，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例420。C30H32ClN3O5S的HRMS的计算值：581.1751；实测值：582.1847(M+H)。

[3071] 实施例421(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3072] 采用通用方法(XIb)，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例421。C30H32ClN3O5S的HRMS的计算值：581.1751；实测值：582.1853(m+H)。

[3073] 实施例422(2R)-2-[((5Sa)-5-{4-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-3-氯代-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3074] 采用通用方法(XIa)，以N-(2-羟基乙基)乙酰胺作为适当的醇，获得实施例422。C28H28ClN3O5S的HRMS的计算值：553.1438；实测值：554.1511(m+H)。

[3075] 实施例423(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3076] 采用通用方法(XIa)，以乙二醇作为适当的醇，获得实施例423。C26H25ClN2O5S的HRMS的计算值：512.1173；实测值：513.1256(m+H)。

[3077] 实施例424(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3078] 采用通用方法(XIa)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例424。C27H27ClN2O5S的HRMS的计算值：526.1329；实测值：527.1400(m+H)。

[3079] 实施例425(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3080] 采用通用方法(XIa)，以2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇作为适当的醇，获得实施例425。C29H31ClN2O6S的HRMS的计算值：570.1591；实测值：571.1690(m+H)。

[3081] 实施例426(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-硝基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3082] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15a)根据通用方法(XIf)水
解，得到实施例426。C24H20ClN3O6S的HRMS的计算值：513.0761；实测值：514.0840(m+H)。

[3083] 实施例427(2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-溴-3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3084] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-溴-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15f)根据通用方法(XIf)水解，
得到实施例427。C24H20BrClN2O4S的HRMS的计算值：546.0016；实测值：547.0106(m+H)。

[3085] 实施例428(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3,5-二氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3086] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-二氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15e)根据通用方法(XIf)水解，
得到实施例428。C24H20Cl2N2O4S的HRMS的计算值：502.0521；实测值：503.0582(m+H)。

[3087] 实施例429(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3,5-二氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3088] 将40mg(2R)-2-[6-乙基-(5Ra)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6o)(0.089mmol)溶于2mL THF，加入26mg
NCS(0.193mmol)。将混合物于55℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例429。C24H20Cl2N2O4S的HRMS的计算值：502.0521；实测值：
503.0587(M+H)。

[3089] 实施例430(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3090] 将483mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6i)(1.0mmol)和140mg六亚
甲基四胺(1.0mmol)溶于10mL TFA，于90℃搅拌3小时。将冷却的反应混合物倾入100mL冰水中，过滤固体沉淀物并干燥，然后将其溶于20mLEtOH中，加入167μL 1-甲基哌嗪(1.5mmol)和636mg Na(OAc)3H(3.0mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用水稀释，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品中间体经反相色谱纯化，采用0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱液。获得的步骤A的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例430。C30H33ClN4O4S的HRMS的计算值：580.1911；实测值：581.1972(m+H)。

[3091] 实施例431(2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3092] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)根据通用方法(XIf)水
解，得到实施例431。C24H22ClN3O4S的HRMS的计算值：483.1020；实测值：484.1083(m+H)。

[3093] 实施例432(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3094] 将1.00g固相化的PPh3(3.00mmol)和761mg碘(3.00mmol)溶于5mLDCM并搅拌15分钟，然后加入272mg咪唑(4.00mmol)，将混合物搅拌10分钟，然后加入115μL 2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙醇(1.00mmol)，将混合物搅拌1小时。然后过滤，滤液用饱和的Na2S2O3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向形成的2-碘-N-(2-碘乙基)-N-甲基-乙胺中加入100mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲
基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)
(0.20mmol)、42mgNaHCO3(0.50mmol)和2mL EtOH，将混合物于回流温度下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品中间体经快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例432。C29H31ClN4O4S的HRMS的计算值：566.1755；实测值：567.1794(m+H)。

[3095] 实施例433(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-5-(甲酰基氨基)-4-羟基-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3096] 于N2下将35mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)
(0.07mmol)溶于0.5mL无水甲苯，加入23μL原甲酸三乙基酯(0.136mmol)，将混合物于
100℃搅拌2.5小时。然后减压蒸发挥发物，残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例433。C25H22ClN3O5S的HRMS的计算值：511.0969；实测值：512.1048(m+H)。

[3097] 实施例434(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3098] 步骤A：

[3099] 将408mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-溴-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15f)(0.73mmol)
溶于4mL MeOH，然后加入444mg固相化的PPh3(1.33mmol)和306mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.33mmol)，将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物过滤，将滤液减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-溴-3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。

[3100] 步骤B：

[3101] 将195mg步骤A中合成的溴衍生物(0.34mmol)溶于3mL THF，然后加入309mg 1-甲基-4-三氟硼酸甲基哌嗪钾盐(1.70mmol)、8mg Pd(OAc)2(0.034mmol)、28mg SPhos(0.068mmol)、665mg Cs2CO3(2.04mmol)和0.3mL水，通过微波照射将混合物加热至
90℃10分钟。然后减压蒸发挥发物,残留物用盐水稀释,用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例434。
C31H35ClN4O4S的HRMS的计算值：594.2068；实测值：595.2145(m+H)。

[3102] 实施例435(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-硝基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3103] 采用通用方法(XIe),以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-5-硝基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15a)
作为苯酚并且2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例435。C31H34ClN5O6S的HRMS的计算值：639.1918；实测值：640.1984(m+H)。

[3104] 实施例436(2R)-2-[((5Sa)-5-{3,5-二氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3105] 采用通用方法(XIe)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-二氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15e)作为苯酚并且2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例436。C31H34Cl2N4O4S的HRMS的计算值：628.1678；实测值：629.1776(m+H)。

[3106] 实施例437(2R)-2-[((5Sa)-5-{5-氨基-3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3107] 采用通用方法(XIe)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)作为苯酚并且2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例437。C31H36ClN5O4S的HRMS的计算值：609.2177；实测值：610.2226(m+H)。

[3108] 实施例438(2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3109] 将100mg(2R)-2-[6-乙基-(5Sa)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6j)(0.223mmol)溶于5mL THF，然后加入
31mg NCS(0.234mmol)，反应混合物于60℃搅拌过夜，形成两种单氯化和二氯化的中间体，减压蒸发挥发物，通过反相制备性色谱分离异构体，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH将pH调节至4)和MeCN作为洗脱液。收集先洗脱下来的单氯化的区域异构体，获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例438。C24H21ClN2O4S的HRMS的计算值：468.0911；实测值：469.0981(m+H)。

[3110] 实施例439(2R)-2-{[(5Ra)-5-(5-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3111] 105mg(2R)-2-[6-乙基-(5Ra)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6o)(0.234mmol)溶于5mL THF，然后加入
34mg NCS(0.257mmol)。将混合物于60℃搅拌过夜.形成两种单氯化和二氯化的中间体，减压蒸发挥发物，将混合物根据通用方法(XIf)水解。通过反相制备性色谱分离异构体混合物，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH将pH调节至4)和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱
下来的单氯化的区域异构体，为实施例439。C24H21ClN2O4S的HRMS的计算值：468.0911；实测值：469.0987(M+H)。

[3112] 实施例440(2R)-2-[(6-乙基-(5Sa)-5-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸和(2S)-2-[(6-乙
基-(5Ra)-5-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸(外消旋)

[3113] 将45mg 2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸(制备4m)(0.10mmol)、108mg 1-甲基-4-[2-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]哌嗪(制备5h)(0.30mmol)、18mg Pd2dba3(0.02mmol)、n
14mg BuPAd2(0.04mmol)和55mg K2CO3(0.40mmol)溶于2mL DME和0.5mL水。通过微波照射将混合物加热至120℃10分钟。然后将混合物冷却至室温，过滤，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Et2O洗涤滤液，然后用2M HCl酸化，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。分离非对映体，通过制备性反相色谱纯化，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH调节pH至4)和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体对，为实施例440。C31H36N4O4S的HRMS的计算值：560.2457；实测值：561.2549(m+H)。

[3114] 实施例441(2R)-2-{[(5Sa)-5-(8-氯代-7-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并 嗪-6-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3115] 于N2环境下将100mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)
(0.20mmol)溶于1mL无水THF，冷却至0℃，然后加入42mg K2CO3(0.30mmol)和19μL溴代乙酰基溴(0.22mmol)，将混合物搅拌30分钟，然后加热至50℃并搅拌过夜，然后减压浓缩并经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。将获得的酯根据通用方法(XIf)水解，得到实施例441。C26H22ClN3O5S的HRMS的计算值：523.0969；实测值：524.1062(m+H)。

[3116] 实施例442(2R)-2-[((5Sa)-5-{7-氯代-2-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-1-苯并呋喃-5-基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3117] 于N2环境下将152mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-5-碘-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15d)
(0.25mmol)、33mg N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.40mmol)、18mg PdCl2(PPh3)2(0.025mmol)和5mg碘化铜(I)(0.025mmol)溶于1mL DIPA，于50℃将混合物搅拌30分钟，然后减
压浓缩并经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例442。C29H28ClN3O4S的HRMS的计算值：549.1489；实测值：
505.0959(m+H-Me2NH)。

[3118] 实施例443(2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-氯代-6-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3119] 于N2环境下将110mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-5-碘-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15d)
(0.18mmol)、51μL乙炔基(三甲基)硅烷(0.36mmol)、6.3mg PdCl2(PPh3)2(0.009mmol)和1.7mg碘化铜(I)(0.009mmol)溶于2mL DIPA，将混合物于50℃搅拌10分钟，然后加入
0.22mL TBAF(1M的THF溶液,0.22mmol)，将混合物再搅拌20分钟，然后减压蒸发挥发物，残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例443。C26H21ClN2O4S的HRMS的计算值：492.0911；实测值：493.0999(m+H)。

[3120] 实 施 例 444(2R)-2-{[(5Sa)-5-(7- 氯 代 -2,6- 二 甲 基 -1,3- 苯 并唑-5-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3121] 于N2环境下将50mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(5-氨基-3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15b)
(0.10mmol)溶于0.5mL无水甲苯，加入27μL原乙酸三乙基酯(0.15mmol)，将混合物于
100℃搅拌2.5小时。然后减压蒸发挥发物，残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例444。C26H22ClN3O4S的HRMS的计算值：507.1020；实测值：508.1114(m+H)。

[3122] 实施例445(2R)-2-[((5Sa)-5-{7-氯代-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并xazol-5-基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3123] 于N2环境下将56mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[7-氯代-2-(氯代甲基)-6-甲基-1,3-苯并xazol-5-基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15c)(0.10mmol)溶于2mL无水THF，加入20mg 4-甲基-哌嗪(0.20mmol)，将混合物于室温下搅拌1小时。然后减压蒸发挥发物，获得的粗品中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例445。C31H32ClN5O4S的HRMS的计算值：605.1864；实测值：606.1937(M+H)。

[3124] 实施例446(2R)-2-({(5Sa)-5-[7-氯代-6-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-1,3-苯并xazol-5-基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-苯基丙酸

[3125] 于N2环境下将56mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[7-氯代-2-(氯代甲基)-6-甲基-1,3-苯并xazol-5-基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备15c)(0.10mmol)溶于2mL无水THF，加入18mg吗啉(0.20mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜.减压蒸发挥发物，获得的粗品中间体根据通用方法(XIf)水解，得到实施例446。
C30H29ClN4O5S的HRMS的计算值：592.1547；实测值：593.1613(m+H)。

[3126] 实施例447(2R)-2-{[6-乙基-(5Sa)-5-(4-羟基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3127] 将(2R)-2-[6-乙基-(5Sa)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6j)根据通用方法(XIf)水解，得到实施例
447。C24H22N2O4S的HRMS的计算值：434.1300；实测值：435.1358(m+H)。

[3128] 实施例448(2R)-2-{[6-乙基-(5Ra)-5-(4-羟基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3129] 将(2R)-2-[6-乙基-(5Ra)-5-(4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备6o)根据通用方法(XIf)水解，得到实施例
448。C24H22N2O4S的HRMS的计算值：434.1300；实测值：435.1369(m+H)。

[3130] 实施例449(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸和(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸(外消旋)

[3131] 将373mg 2-(6-乙 基 -5-碘-噻 吩 并 [2,3-d]嘧 啶-4-基 )氧 基-3- 苯基-丙酸(制备4m)(0.82mmol)、280mg(3-氯代-2-甲基-苯基)硼酸(1.64mmol)、
n
151mgPd2dba3(0.164mmol)、118mg BuPAd2(0.329mmol)和795mg K2CO3(5.75mmol)溶于15mL DME和3mL水，通过微波照射将混合物加热至80℃30分钟。然后冷却至室温，过滤，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Et2O洗涤滤液，然后用2M HCl酸化，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性反相色谱分离非对映体，采用40mMNH4OAc水溶液(用AcOH调节pH至4)和MeCN作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体对，为实施例449。
C24H21ClN2O3S的HRMS的计算值：452.0961；实测值：453.1045(m+H)。

[3132] 实施例450(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3133] 和

[3134] 实施例451(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3135] 将150mg(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备4i)(0.320mmol)、164mg(3-氯代-2-甲基-苯基)硼酸(0.961mmol)、74mg Pd(PPh3)4(0.064mmol)和265mg Ag2CO3(0.961mmol)溶于6mL DME，通过微波照射加热至
100℃10分钟。然后将混合物冷却至室温，减压蒸发挥发物。通过快速色谱分离非对映体，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体，根据通用方法(XIf)水解，得到实施例450。C24H21ClN2O3S的HRMS的计算值：452.0961；实测值：453.1040(m+H)。收集后洗脱下来的非对映体，根据通用方法(XIf)水解，得到实施例451。C24H21ClN2O3S的HRMS的计算值：452.0961；实测值：453.1044(m+H)。

[3136] 实施例452(2R)-2-{[6-乙基-(5Sa)-5-(3-羟基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸和(2S)-2-{[6-乙基-(5Ra)-5-(3-羟基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸(外消旋)

[3137] 将45mg 2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸(制备4m)(0.10mmol)、70mg 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
n
戊-2-基)苯酚(0.30mmol)、18mg Pd2dba3(0.02mmol)、14mg BuPAd2(0.04mmol)和55mg K2CO3(0.40mmol)溶于2mL DME和0.5mL水，通过微波照射加热至90℃30分钟。然后将混合物冷却至室温，过滤，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，用Et2O洗涤滤液，然后用2M HCl酸化，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。分离非对映体并通过制备性反相色谱纯化，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH调节pH至4)和MeCN作为洗脱液。收集先洗脱下来的非对映体对，为实施例452。C24H22N2O4S的HRMS的计算值：434.1300；实测值：
435.1371(m+H)。

[3138] 通用方法(XIIa)

[3139] 步骤A：

[3140] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8h)、2eq.适当的醇和2.eq三苯基膦溶于abs.甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3141] 步骤B：

[3142] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3143] 通用方法(XIIb)

[3144] 步骤A：

[3145] 将1eq.适当的苯酚、2eq.2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇和2eq.三苯基膦溶于abs.甲苯(5mL/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3146] 步骤B：

[3147] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eqLiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3148] 实施例453(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3149] 采用通用方法(XIIa)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例453。C32H37ClN4O5S的HRMS的计算值：624.2173；实测值：625.2259(m+H)

[3150] 实施例454(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[3151] 步骤A：

[3152] 将192mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯
(制备8h)(0.3mmol)和138mg K2CO3(1.0mmol)溶于2mL DMF，然后加入232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。

[3153] 步骤B：

[3154] 将步骤A的产物溶于8mL二氧六环-水1:1，加入150mg LiOH×H2O(3.57mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例454。C33H36ClF3N4O5S的HRMS的计算值：692.2047；实测值：693.2151(m+H)

[3155] 实施例455(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3156] 采用通用方法(XIIa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例455。C37H41ClN6O6S的HRMS的计算值：732.2497；实测值：367.1311(m+2H)

[3157] 实施例456(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3158] 采用通用方法(XIIa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例456。C37H43ClN6O5S的HRMS的计算值：718.2704；实测值：360.144(m+2H)[3159] 实施例457(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯
基]丙酸

[3160] 采用通用方法(XIIa)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例457。C34H41ClN4O6S的HRMS的计算值：668.2435；实测值：335.1297(M+2H)

[3161] 实施例458(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)丙酸

[3162] 采用通用方法(XIIb)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丙酸乙基
酯(制备17c)作为适当的苯酚，获得实施例458。C33H37ClN4O5S的HRMS的计算值：636.2173；
实测值：637.2233(m+H)

[3163] 实施例459(2S)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)丙酸

[3164] 采用通用方法(XIIb)，以(2S)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)丙酸乙基
酯(制备17d)作为适当的苯酚，获得实施例459，C33H37ClN4O5S的HRMS的计算值：636.2173；
实测值：637.2236(m+H)

[3165] 实施例460(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氧基]丙酸

[3166] 采 用 通 用 方 法 (XIIb)，以 (2R)-3-(1,3- 苯 并 间 二 氧 杂 环 戊烯-4-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17b)作为适当的苯酚，获得实施例460。C32H35ClN4O6S的HRMS的计算值：638.1966；实测值：639.2067(M+H)

[3167] 实 施 例461(2R)-3-(1- 苯 并 呋 喃 -7-基 )-2-[((5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3168] 采用通用方法(XIIb)，以(2R)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17e)作为适当的苯酚，获得实施例461。C33H35ClN4O5S的HRMS的计算值：634.2017；实测值：
635.2069(m+H)

[3169] 实 施 例462(2S)-3-(1- 苯 并 呋 喃 -7-基 )-2-[((5Ra)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3170] 采用通用方法(XIIb)，以(2S)-3-(苯并呋喃-7-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17f)作为适当的苯酚，获得实施例462。C33H35ClN4O5S的HRMS的计算值：634.2017；实测值：(M+H)[3171] 实施例463(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-氟苯基)丙酸

[3172] 采用通用方法(XIIb)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙基酯(制备
17h)作为苯酚)，获得实施例463。C31H34ClFN4O4S的HRMS的计算值：612.1973；实测值：
613.205(m+H)

[3173] 实施例464(2S)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-氟苯基)丙酸

[3174] 采用通用方法(XIIb)，以(2S)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-氟苯基)丙酸乙基酯(制备
17g)作为苯酚，获得实施例464。C31H34ClFN4O4S的HRMS的计算值：612.1973；实测值：
613.2053(m+H)

[3175] 通用方法(XIIIa)

[3176] 步骤A：

[3177] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6l)、2eq.适当的
醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3178] 步骤B：

[3179] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3180] 通用方法(XIIIb)

[3181] 步骤A：

[3182] 将1eq.苯酚衍生物、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3183] 步骤B：

[3184] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3185] 通用方法(XIIIc)

[3186] 将1eq.酯溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。如果需要，产物通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。

[3187] 实施例465(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3188] 采用通用方法(XIIIa)，以2-(1-甲基-4-哌啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例465。C34H36ClN3O5S的HRMS的计算值：633.2064；实测值：634.2136(m+H)。

[3189] 实施例466(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[二(丙-2-基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[3190] 采用通用方法(XIIIa)，以2-(二异丙基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例466。C34H38ClN3O5S的HRMS的计算值：635.2221；实测值：636.2310(m+H)。

[3191] 实施例467(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3192] 采用通用方法(XIIIa)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例467。C30H30ClN3O5S的HRMS的计算值：579.1595；实测值：580.1663(m+H)。

[3193] 实施例468(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3194] 采用通用方法(XIIIa)，以2-吡咯烷-1-基乙醇作为适当的醇，获得实施例468。C32H32ClN3O5S的HRMS的计算值：605.1751；实测值：606.1822(m+H)。

[3195] 实施例469(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙
酸

[3196] 采用通用方法(XIIIa)，以2-(1-哌啶基)乙醇作为适当的醇，获得实施例469。C33H34ClN3O5S的HRMS的计算值：619.1908；实测值：620.2011(m+H)。

[3197] 实 施 例 470(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3- 氯 代 -5- 氟-4- 甲 氧 基 -2-甲 基 苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3198] 和

[3199] 实 施 例 471(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -5- 氟-4- 甲 氧 基 -2-甲 基 苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3200] 将522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(1.00mmol)、451mg 2-(3-氯代-5-氟-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备5i)(1.50mmol)、
73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于10mL二氧六环和2.5mL水，在微波反应器于氮气环境、110℃下加热10分钟。然后反应混合物用盐水稀释,用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，然后根据通用方法(XIIIc)水解。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例470。C27H22ClFN2O5S的HRMS的计算值：540.0922；实测值：541.0987(M+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例471。C27H22ClFN2O5S的HRMS的计算值：540.0922；实测值：
541.1009(m+H)。

[3201] 实施例472(2R)-2-({(5Ra)-5-[3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧
基苯基)丙酸

[3202] 和

[3203] 实施例473(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-(2-甲氧
基苯基)丙酸

[3204] 将418mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(0.80mmol)、381mg 1-[3-氯代-2-甲氧
基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-4-甲基-哌嗪
(制备5j)(1.00mmol)、58mg PdCl2×dppf(0.08mmol)和391mg Cs2CO3(1.20mmol)溶于10mL二氧六环和2mL水，于110℃、氮气环境下，在微波反应器中加热10分钟。然后反应混合物用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，然后根据通用方法(XIIIc)水解。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例472。C32H33ClN4O5S的HRMS的计算值：620.1860；实测值：621.1929(m+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例473。C32H33ClN4O5S的HRMS的计算值：620.1860；实测值：621.1929(m+H)。

[3205] 实施例474(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3206] 和

[3207] 实施例475(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2,5-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3208] 采用通用方法(XIIIb),以(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2,5-二甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯
的非对映体混合物(制备18b)作为苯酚并且2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例474和实施例475。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例474。C34H37ClN4O5S的HRMS的计算值：648.2173；实测值：649.2252(m+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例475。C34H37ClN4O5S的HRMS的计算值：648.2173；实测值：649.2251(m+H)。

[3209] 实施 例476(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-5-氟-2-甲 基-4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3210] 采用通用方法(XIIIb),以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-5-氟-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
乙基酯(制备18c)作为苯酚并且2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例
476。C33H34ClFN4O5S的HRMS的计算值：652.1922；实测值：653.2005(m+H)。

[3211] 实施例477(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3212] 向 57mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -4- 羟 基 -5- 甲 氧 基 -2- 甲 基 - 苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备18a)(0.10mmol)、29mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.20mmol)和100mg固
相化的PPh3(0.30mmol)中加入1mL无水甲苯，随后加入52mg 3-(二甲基氨基甲酰基亚氨基)-1,1-二甲基-脲(0.30mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物过滤，将滤液减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIIIc)水解，得到实施例477。C34H37ClN4O6S的HRMS的计算值：664.2122；实测值：665.2200(m+H)。

[3213] 实施例478(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3214] 和

[3215] 实施例479(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3216] 将522mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔 基-噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(1.00mmol)、1.30mmol 3-[2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-N,N-二甲基-丙-1-胺
(制备5n)、71mg Ataphos(0.10mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水，于氮环境、100℃在微波反应器中加热15分钟，反应混合物用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。获得的中间体根据通用方法(XIIIc)水解。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例478。
C31H32ClN3O4S的HRMS的计算值：577.1802；实测值：578.1876(m+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例479。C31H32ClN3O4S的HRMS的计算值：577.1802；实测值：578.1881(m+H)。

[3217] 实 施 例 480(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -4- 羟 基 -2- 甲 基 苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3218] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6l)根据通用
方法(XIIIc)水解，得到实施例480。C26H21ClN2O5S的HRMS的计算值：508.0860；实测值：
509.0940(m+H)。

[3219] 通用方法(XIVa)

[3220] 步骤A：

[3221] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8i)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于abs.甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3222] 步骤B：

[3223] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3224] 实施例481(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-乙氧基苯基)丙酸

[3225] 采用通用方法(XIVa)，以乙醇作为适当的醇，获得实施例481。C34H37ClN4O5S的HRMS的计算值：648.2173；实测值：649.2249(m+H)。

[3226] 实施例482(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3227] 采用通用方法(XIVa)，以[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)作为适当的醇，获得实施例482。C44H43ClN6O6S的HRMS的计算值：818.2653；实测值：
410.1394(m+2H)。

[3228] 实施例483(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3229] 步骤A:

[3230] 将1.30g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙
基酯(制备8i)(2.0mmol)、0.94g(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(6.0mmol)和1.57g PPh3(6.0mmol)溶于40mL无水甲苯，然后加入1.38g偶氮二甲酸二-叔丁基酯(6.0mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌。如果需要，重复再加入(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(制备9aa)(6.0mmol),PPh3(6.0mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(6.0mmol)。
当观察不到进一步的转化时，蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧
基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯。C40H43ClN6O5S2的HRMS的计算值：787.2498；实测值：787.2464(m+H)。

[3231] 步骤B：

[3232] 将0.572g(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.44mmol)、0.179g(3-甲基-4-吡啶基)硼酸
(1.31mmol)、0.25g噻吩-2-甲酸铜(I)盐(1.31mmol)和51mg Pd(PPh3)4溶于5mL无水
THF，于70℃、氮气环境下加热，如果需要，重复加入试剂，当观察不到进一步的转化时，蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[3233] 步骤C：

[3234] 将步骤B的产物溶于5mL二氧六环-水1:1，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例483。C43H42ClN7O5S的HRMS的计算值：803.2657；
实测值：402.6401(m+2H)。

[3235] 实施例484(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3236] 采用通用方法(XIVa)，以[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bl)作为适当的醇，获得实施例484。C40H43ClN6O6S的HRMS的计算值：770.2653；实测值：
386.1410(m+2H)。

[3237] 实施例485(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3238] 采用通用方法(XIVa)，以(2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(制备9ar)作为适当的醇，获得实施例485。C41H44ClN7O6S的HRMS的计算值：797.2762；实测值：
399.6446(m+2H)。

[3239] 实施例486(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3240] 采用通用方法(XIVa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例486。C38H39ClN6O6S的HRMS的计算值：742.2340；实测值：743.2424(m+H)。

[3241] 实施例487(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3242] 采用通用方法(XIVa)，以[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9ai)作为适当的醇，获得实施例487。C39H38ClF3N6O6S的HRMS的计算值：810.2214；实测值：
811.2323(m+H)。

[3243] 实 施 例488(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3244] 采用通用方法(XIVa)，以(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dt)作为适当的醇，获得实施例488。C40H45ClN6O5S的HRMS的计算值：756.2861；实测值：
379.1485(m+2H)。

[3245] 实施例489(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3246] 采用通用方法(XIVa)，以[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)作为适当的醇，获得实施例489。C38H38ClF3N6O5S的HRMS的计算值：782.2265；实测值：
783.2353(m+H)。

[3247] 实 施 例 490(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3248] 采用通用方法(XIVa)，以(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dd)作为适当的醇，获得实施例490。C40H45ClN6O5S的HRMS的计算值：756.2861；实测值：757.2953(m+H)。

[3249] 实 施 例491(2S)-3-(1- 苯 并 呋 喃 -4-基 )-2-{[(5Ra)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3250] 步骤A：

[3251] 将0.137g(2S)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5Ra)5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备20b)
(0.25mmol)、0.072g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.5mmol)和0.166g PPh3(0.5mmol)溶于4mL无水甲苯，加入0.115g偶氮二甲酸二叔丁酯(0.5mmol)，于50℃加热.如果需要，重复加入试剂。当观察不到进一步的转化时，减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3252] 步骤B：

[3253] 将步骤A的产物溶于10mL二氧六环-水1:1，加入0.200g LiOH×H2O(5.88mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例491。C34H33ClN4O5S的HRMS的计算值：644.1860；实测值：645.1934(m+H)。

[3254] 实 施 例492(2R)-3-(1- 苯 并 呋 喃 -4-基 )-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3255] 步骤A：

[3256] 将0.137g(2R)-3-(苯并呋喃-4-基)-2-[(5Sa)5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备20a)
(0.25mmol)、0.072g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.5mmol)和0.166g PPh3(0.5mmol)溶于4mL无水甲苯，加入0.115g偶氮二甲酸二叔丁酯(0.5mmol)，于50℃加热，如果需要，重复加入试剂。当观察不到进一步的转化时，减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3257] 步骤B：

[3258] 将步骤A的产物溶于10mL二氧六环-水1:1，加入0.200g LiOH×H2O(5.88mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例492。C34H33ClN4O5S的HRMS的计算值：644.1860；实测值：645.1935(m+H)。

[3259] 通用方法(XVa)

[3260] 步骤A：

[3261] 将1eq.(2R)-2-[6-溴-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备22)、2.5eq.适当的硼酸酯或硼酸和2.5eq.Cs2CO3溶于THF-水(4:1)(12.5ml/mmol，制备22)，然后加入0.1eq Pd(dppf)Cl2。
将混合物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[3262] 步骤B：

[3263] 将1eq.步骤A的产物、2eq.2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(5mL/mmol，步骤A的产物)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3264] 步骤C：

[3265] 将步骤B的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol，步骤B的产物)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3266] 通用方法(XVb)

[3267] 步骤A：

[3268] 将1eq.苯酚衍生物、2eq.2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇和2eq.三苯基膦溶于无水甲苯(5mL/mmol的苯酚)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3269] 步骤B：

[3270] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol，步骤A的产物)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3271] 实 施 例 493(2R)-2-[(6-[(1Z)-丁-1- 烯-1-基 ]-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3272] 步骤A：

[3273] 将8.45g 4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1b)(20mmol)、5.41g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备3ag)(30mmol)和13.03g Cs2CO3(40mmol)置于烧瓶中，加入20mL DMSO，将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。用水稀释，用2M HCl调节pH至5，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得(2R)-2-(5,6-二碘代噻吩
1
并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(s,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),5.78(dd,1H),3.75(s,3H),3.50-3.35(m,2H)。

[3274] 步骤B：

[3275] 将230mg(2R)-2-(5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.4mmol)、14mg Pd(PPh3)2Cl(0.02mmol)和4mg CuI(0.02mmol)溶于3mL DIPA，然后向反应混合物中鼓入丁-1-炔，于30℃搅拌直到观察不到进一步的转化。减压浓缩反应混合物，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得(2R)-2-(6-丁-1-炔
1
基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.52(s,1H),7.43(m,2H),7.29(m,2H),7.22(m,1H),5.76(dd,1H),3.73(s,3H),3.49-3.3
5(m,2H),2.54(q,2H),1.31(t,3H)。

[3276] 步骤C：

[3277] 将189mg(2R)-2-(6-丁-1-炔基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.383mmol)和155mg 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5a)(0.6mmol)溶于3mL，加入2-甲基-四氢呋喃、600μL四丁基氢氧化铵(1M的水溶液,0.6mmol)。然后加入27mg Ataphos(0.038mmol)，在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热反应混合物直到观察不到进一步的转化。然后反应混合物用二氯甲烷和盐水稀释，用2M HCl调节pH至5，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。MS：(M+H)＝507.0。

[3278] 步骤D：

[3279] 将50mg(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.1mmol)和2mg Pd/BaCO3(5m/
m％)(0.001mmol)溶于10mL甲醇，然后加入2.5mL H2，于室温下搅拌反应混合物直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得(2R)-2-[6-[(1Z)-丁-1-烯基]-(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.35(br s,1H),8.54(s,1H),7.15(m,3H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),6.65(m,2H),6.31(dt,1H),6.14(d,1H),5.44(dd,1H),3.56(s,3H),2.95(dd,1H),2.
65(dd,1H),2.16(g,2H),2.00(s,3H),0.96(t,3H)。HRMS：(M+H)＝509.1324。

[3280] 步骤E：

[3281] 20mg(2R)-2-[6-[(1Z)-丁-1-烯基]-(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.039mmol)、12mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.08mmol)和26mg三苯基膦(0.08mmol)溶于3mL无水甲苯，然后加入18mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.08mmol)。将混合物于40℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3282] 步骤F：

[3283] 将步骤E的产物溶于1mL二氧六环-水(1:1)，加入17mg LiOH×H2O(0.4mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例493。C33H37ClN4O4S的HRMS的计算值：620.2224；实测值：(M+H)

[3284] 实施例494(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3285] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例494。C33H37ClN4O4S的HRMS的计算值：620.2224；实测值：621.2287(M+H)

[3286] 实施例495(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3287] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例495。C34H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：662.1788；实测值：663.1884(m+H)

[3288] 实 施 例496(2R)-2-{[6-(1- 苯 并 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3289] 采用通用方法(XVa)，以2-(苯并呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例496。C37H35ClN4O5S的HRMS的计算值：682.2017；实测值：683.2084(m+H)

[3290] 实 施 例497(2R)-2-{[6-(1- 苯 并 噻 吩 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3291] 采用通用方法(XVa)，以2-(苯并噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例497。C37H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：698.1788；实测值：699.1879(m+H)

[3292] 实施例498(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3293] 采用通用方法(XVa)，以2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例498。C35H34ClFN4O4S的HRMS的计算值：660.1973；实测值：661.2042(m+H)

[3294] 实施例499(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3295] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例499。C34H35ClN4O5S的HRMS的计算值：646.2017；实测值：647.2091(m+H)

[3296] 实施例500(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3297] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例500。C34H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：662.1788；实测值：663.1874(m+H)

[3298] 实施例501(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氯代噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3299] 采用通用方法(XVa)，以(5-氯代-2-噻吩基)硼酸作为适当的硼酸，获得实施例501。C33H32Cl2N4O4S2的HRMS的计算值：682.1242；实测值：683.1308(m+H)

[3300] 实施例502(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3301] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例502。C35H35ClN4O4S的HRMS的计算值：642.2068；实测值：643.2135(m+H)

[3302] 实施例503(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3303] 采用通用方法(XVa)，以1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡咯作为适当的硼酸酯，获得实施例503。C34H36ClN5O4S的HRMS的计算值：
645.2177；实测值：646.2222(m+H)

[3304] 实施例504(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3305] 采用通用方法(XVa)，以2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例504。C33H33ClN4O5S的HRMS的计算值：632.186；实测值：633.1939(m+H)

[3306] 实施例505(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3307] 采用通用方法(XVa)，以2-噻吩基硼酸作为适当的硼酸，获得实施例505。C33H33ClN4O4S2的HRMS的计算值：648.1632；实测值：649.172(m+H)

[3308] 实施例506(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3309] 采用通用方法(XVa)，以1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑作为适当的硼酸酯，获得实施例506。C33H35ClN6O4S的HRMS的计算值：
646.2129；实测值：647.2195(m+H)

[3310] 实施例507(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3311] 采用通用方法(XVa)，以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶作为适当的硼酸酯，获得实施例507。C34H34ClN5O4S的HRMS的计算值：643.202；实测值：644.2089(m+H)

[3312] 实施例508(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3313] 采用通用方法(XVa)，以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑作为适当的硼酸酯，获得实施例508。C33H35ClN6O4S的HRMS的计算值：
646.2129；实测值：647.222(m+H)

[3314] 实施例509(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3315] 采用通用方法(XVa)，以2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例509。C33H33ClN4O5S的HRMS的计算值：632.186；实测值：633.196(m+H)

[3316] 实施例510(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3317] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例510。C33H33ClN4O4S2的HRMS的计算值：648.1632；实测值：649.1711(m+H)

[3318] 实施例511(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-甲基噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3319] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例511。C34H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：662.1788；实测值：663.1864(m+H)

[3320] 实施例512(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1,3-噻唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3321] 采用 通 用方 法(XVa)，以5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二 氧 杂硼 杂 环戊-2-基)-1,3-噻唑作为适当的硼酸酯，获得实施例512。C32H32ClN5O4S2的HRMS的计算值：649.1584；实测值：650.1654(m+H)

[3322] 实施例513(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3323] 采用通用方法(XVa)，以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑作为适当的硼酸酯，获得实施例513。C33H35ClN6O4S的HRMS的计算值：
646.2129；实测值：647.2199(m+H)

[3324] 实施例514(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3325] 步骤A：

[3326] 将531mg 4-溴-2-甲基-噻吩(3.0mmol)、813mg 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(3.6mmol)和
883mgKOAc(9.0mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环，然后加入219mg Pd(dppf)Cl2(0.3mmol)。
将混合物于氮气环境、120℃下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得5,5-二甲基-2-(5-甲
1
基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷。H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.59(d,1H),7.00(dd,1H),3.73(s,4H),2.49(d,3H),1.02(s,6H)。

[3327] 步骤B：

[3328] 采用通用方法(XVa)，以5,5-二甲基-2-(5-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷作为适当的硼酸酯，获得实施例514。C34H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：662.1788；实测值：663.1884(m+H)

[3329] 实施例515(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3330] 采用通用方法(XVa)，以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-噻唑作为适当的硼酸酯，获得实施例515。C33H34ClN5O4S2的HRMS的计算值：
663.1741；实测值：664.1823(m+H)

[3331] 实施例516(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3332] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例516。C34H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：662.1788；实测值：663.1863(m+H)

[3333] 实施例517(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲基噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3334] 采用通用方法(XVa)，以4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸酯，获得实施例517。C34H35ClN4O4S2的HRMS的计算值：662.1788；实测值：663.1882(m+H)

[3335] 实施 例518(2R)-2-[(6-溴-(5Sa)-5-{3-氯 代-2-甲 基-4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3336] 步骤A：

[3337] 将180mg(2R)-2-[6-溴-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备22)(0.335mmol)、96mg2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙醇(0.672mmol)和177mg PPh3(0.672mmol)溶于6mL无水甲苯，然后加入145mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.672mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3338] 步骤B：

[3339] 将步骤A的产物溶于5mL甲醇，加入50mg NaOH(1.25mmol)。将混合物于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例518。C29H30BrClN4O4S的HRMS的计算值：644.086；实测值：645.0942(m+H)

[3340] 实施例519(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3341] 步骤A：

[3342] 将8.45g 4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1b)(20mmol)、5.41g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备3ag)(30mmol)和13.03g Cs2CO3(40mmol)置于烧瓶中，加入20mL DMSO，将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用水稀释，用2M HCl调节pH至5，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获
1
得(2R)-2-(5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(s,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),5.78(dd,1H),3.75(s,3H),3.50-3.35(m,2H)。

[3343] 步骤B：

[3344] 1.132g(2R)-2-(5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(2mmol)、70mg Pd(PPh3)2Cl(0.1mmol)和38mg CuI(0.2mmol)溶于10mL DIPA，然后向反应混合物中鼓入丙炔，于45℃搅拌直到观察不到进一步的转化。减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。MS：(M+H)＝479.0。

[3345] 步骤C：

[3346] 将469mg(2R)-2-(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.98mmol)和537mg 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5a)(2.0mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环，然后加入溶于
2mL水中的815mg Cs2CO3(2.5mmol)，随后加入71mg Ataphos(0.1mmol)，将混合物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。用二氯甲烷和盐水稀释后，用2M HCl调节pH至5，水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱分离非对映体，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为(2R)-2-[(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并
[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。MS：(M+H)＝493.0。

[3347] 步骤D：

[3348] 将360mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.73mmol)、211mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.46mmol)和487mg三苯基膦(1.46mmol)溶于5mL无水甲苯，然后加入
336mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.46mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3349] 步骤E：

[3350] 将步骤D的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例519。C32H33ClN4O4S的HRMS的计算值：604.1911；实测值：605.2(m+H)

[3351] 实施例520(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(环丙基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[3352] 步骤A：

[3353] 将1.132g(2R)-2-(5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(获自实施例519的步骤A，2mmol)、152mg乙炔基环丙烷(2.3mmol),70mg
Pd(PPh3)2Cl(0.1mmol)和38mg CuI(0.2mmol)溶于4mL DIPA，将混合物于40℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。反应物减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得(2R)-2-[6-(2-环丙基乙炔基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。MS：(M+H)＝505.0。

[3354] 步骤B：

[3355] 将968mg(2R)-2-[6-(2-环丙基乙炔基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(1.92mmol)和670mg 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5a)(2.5mmol)溶于8mL 2-甲
基-四氢呋喃，加入2.5mL四丁基氢氧化铵(1M的水溶液,2.5mmol)，随后加入68mg
Ataphos(0.096mmol)。将混合物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用二氯甲烷和盐水稀释，用2M HCl调节pH至5，水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱分离非对映体，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为(2R)-2-[(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)-6-(2-环丙基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙
酸甲基酯。MS：(M+H)＝519.0。

[3356] 步骤C：

[3357] 将156mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(2-氯代-4-羟基-3-甲基-苯基)-6-(2-环丙基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.3mmol)、87mg2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙醇(0.6mmol)和158mg三苯基膦(0.6mmol)溶于3mL无水甲苯，然后加
入138mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.6mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3358] 步骤D：

[3359] 将步骤C的产物溶于5mL甲醇，加入200mg LiOH×H2O(4.76mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例520。C34H35ClN4O4S的HRMS的计算值：630.2068；实测值：631.2096(m+H)

[3360] 实施例521(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氰基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3361] 步骤A：

[3362] 将935mg[2-氯代-4-(4-氯代噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三异丙基-硅烷(制备23a)(2.0mmol)溶于20mL无水THF，然后于氩气环境中冷却至-78℃。加入1.2mL二异丙基氨化锂(2.4mmol,2M的THF溶液,EtPh,己烷)，将混合物于-78℃
搅拌1小时。然后加入471mg p-甲苯基磺酰基甲腈(2.6mmol)，将混合物温热至室温，向反应混合物中加入饱和的aq.NH4Cl，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品中间体通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲
腈。

[3363] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.16(s,1H),7.26(d,1H),7.03(d,1H),2.10(s,3H),1.42-1.30(m,3H),1.10(dd,18H)。

[3364] 步骤B：

[3365] 将380mg 4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)噻吩并i[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(0.77mmol)溶于7mL PrOH，加入166mg(2R)-2-羟基-3-苯基-丙
酸甲基酯(制备3ag)(0.92mmol)和753mg Cs2CO3(2.31mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。用水稀释，用2M HCl将混合物的pH调至4，用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[3366] 步骤C：

[3367] 将步骤B的产物溶于10mL THF,加入0.8mL TBAF(1M的THF溶液)(0.8mmol)，将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-氰基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。MS：(M+H)＝480.0。

[3368] 步骤D：

[3369] 采用通用方法(XVb)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-氰基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯作为适当的苯酚，
获得实施例521。C30H30ClN5O4S的HRMS的计算值：591.1707；实测值：592.1786(m+H)[3370] 实施例522(2R)-2-[(6-乙酰基-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-苯基丙酸

[3371] 步骤A：

[3372] 将935mg[2-氯代-4-(4-氯代噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三异丙基-硅烷(制备23a)(2.0mmol)溶于20mL无水THF，然后于氩气环境中冷却至-78℃。加入1.2mL二异丙基氨化锂(2.4mmol,2M的THF溶液,EtPh,己烷)，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入265mg乙酸酐(2.6mmol)，将混合物温热至室温。向反应混合物加入饱和的NH4Cl，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得1-[4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-4-三
1
异丙基甲硅烷基氧基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酮。HNMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.94(s,1H),6.98(d,1H),6.95(d,1H),2.17(s,1H),2.03(s,1H),1.44-1.32(m,3H),1.17(d,18H)。

[3373] 步骤B：

[3374] 将278mg 1-[4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)噻i吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酮(0.55mmol)溶于5mL PrOH,加入118mg(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备3ag)(0.65mmol)和538mg Cs2CO3(1.65mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。用水稀释，用2M HCl将混合物的pH调至4，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[3375] 步骤C：

[3376] 将步骤B的产物溶于10mL THF,加入6mL TBAF(1M的THF溶液)(0.6mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，获得(2R)-2-[6-乙酰基-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯1
基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：
δ10.44(br s,1H),8.71(s,1H),7.20(m,3H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.82(m,2H),5.
46(dd,1H),4.75(m,1H),2.87(dd,1H),2.64(dd,1H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.07(d,
3H),0.91(d,3H)。HRMS：(M+H)＝525.1244

[3377] 步骤D：

[3378] 采用通用方法(XVb)，以(2R)-2-[6-乙酰基-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯作为适当的苯酚，获得实施例522。C31H33ClN4O5S的HRMS的计算值：608.186；实测值：609.194(m+H)

[3379] 通用方法(XVI)

[3380] 步骤A：

[3381] 将2.5eq.适当的硼酸溶于无水二氧六环(5mL/mmol的制备25)，然后加入2.5eq频哪醇和干燥酸性大孔树脂(100mg/mmol的硼酸)，将混合物于室温下搅拌过夜，然后过滤(如果可以获得适当的硼酸酯，那么则将其溶于二氧六环(5mL/mmol的制备25)，该溶液可以代替滤液使用)。将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备25)、0.1eq.PdCl2×dppf、2.5eq.Cs2CO3和水(2.5mL/mmol)加至滤液中，将混合物在氮气环境下、于
110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。

[3382] 步骤B：

[3383] 将1eq.步骤A的产物、2eq.2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，步骤A的产物)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3384] 步骤C：

[3385] 将步骤B的产物溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3386] 实施例523(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4,5-三氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3387] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例523。C36H34ClF3N4O5S的HRMS的计算值：726.1891；实测值：727.1963(m+H)。

[3388] 实施例524(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3389] 采用通用方法(XVI)，以2-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例524。C37H37ClF2N4O6S的HRMS的计算值：738.2090；实测值：739.2158(m+H)。

[3390] 实施例525(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3,4,5-四氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3391] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(2,3,4,5-四氟苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例525。C36H33ClF4N4O5S的HRMS的计算值：744.1796；实测值：745.1873(m+H)。

[3392] 实 施 例526(2R)-2-{[6-(3- 氯 代 -5-氟 苯 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3393] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氯代-5-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例526。C36H35Cl2FN4O5S的HRMS的计算值：724.1689；实测值：725.1766(m+H)。

[3394] 实施例527(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,5-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3395] 采用通用方法(XVI)，以2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例527。C36H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：708.1985；实测值：709.2054(m+H)。

[3396] 实施例528(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3397] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例528。C37H38ClFN4O6S的HRMS的计算值：720.2185；实测值：721.2259(m+H)。

[3398] 实施例529(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3399] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例529。C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：
676.2122；实测值：677.2239(m+H)。

[3400] 实施例530(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3401] 步骤A：

[3402] 将982mg噻吩并[3,2-b]噻吩(7.0mmol)溶于40mL无水THF，于氩气环境中冷却n至-78℃。加入11.2mL BuLi(7.0mmol,1.6M的己烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌1小时。
然后加入1.6mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.7mmol)，将混合物温热至室温，然后将其采用饱和的aq.NH4Cl溶液骤冷，然后用THF萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子])：120(19),165(25),166(100),167(44),180(17),206(22),223(60),266(68+
,[M])。

[3403] 步骤B：

[3404] 采 用 通 用 方 法 (XVI)，以 4,4,5,5- 四 甲 基 -2- 噻 吩 并 [3,2-b] 噻吩-2-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例530。C36H35ClN4O5S3的HRMS的计算值：734.1458；实测值：735.1553(m+H)。

[3405] 实施例531(2R)-2-[(5Sa)-(5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3406] 采用通用方法(XVI)，以2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例531。C37H35ClF4N4O5S的HRMS的计算值：758.1953；实测值：759.2031(m+H)。

[3407] 实 施 例532(2R)-2-{[6-(3- 氯 代 -4-氟 苯 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3408] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氯代-4-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例532。C36H35Cl2FN4O5S的HRMS的计算值：724.1689；实测值：725.1761(m+H)。

[3409] 实施例533(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3410] 采用通用方法(XVI)，以2-(3,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例533。C36H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：708.1985；实测值：709.2055(m+H)。

[3411] 实施例534(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3412] 采用通用方法(XVI)，以2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚作为适当的硼酸衍生物，获得实施例534。C36H36ClFN4O6S的HRMS的计算值：
706.2028；实测值：707.2087(M+H)。

[3413] 实施例535(2R)-2-[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3414] 采用通用方法(XVI)，以2-[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例535。C38H37ClF4N4O6S的HRMS的计算值：788.2058；实测值：789.2125(m+H)。

[3415] 实施例536(2R)-2-{[6-(3-氯代-2,4-二氟苯基)-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3416] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氯代-2,4-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例536。C36H34Cl2F2N4O5S的HRMS的计算值：742.1595；实测值：743.1645(m+H)。

[3417] 实施例537(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3,4-三氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3418] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(2,3,4-三氟苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例537。C36H34ClF3N4O5S的HRMS的计算值：726.1891；实测值：727.1963(m+H)。

[3419] 实施例538(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3420] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(p-甲苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例538。C37H39ClN4O5S的HRMS的计算值：686.2330；实测值：687.2405(m+H)。

[3421] 实施例539(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氯代苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3422] 采用通用方法(XVI)，以2-(4-氯代苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例539。C36H36Cl2N4O5S的HRMS的计算值：706.1783；实测值：707.1865(m+H)。

[3423] 实施例540(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3424] 采用通用方法(XVI)，以2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例540。C36H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：708.1985；实测值：709.2055(m+H)。

[3425] 实施例541(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3426] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例541。C35H37ClN4O6S的HRMS的计算值：
676.2122；实测值：677.2198(m+H)。

[3427] 实施例542(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(二甲氧基甲基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3428] 采用通用方法(XVI)的步骤A和步骤B，以(5-甲酰基-2-呋喃基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。将其溶于含有5m/m％NaOH(10eq.)的甲醇-水(9:1)中，将混合物于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物用水稀释，通过加入2M HCl溶液将pH调节至6。将混合物DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例542。
C37H41ClN4O8S的HRMS的计算值：736.2334；实测值：737.2416(m+H)。

[3429] 实施例543(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-乙基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3430] 采用通用方法(XVI)，以2-(5-乙基-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例543。C36H39ClN4O6S的HRMS的计算值：
690.2279；实测值：691.2343(m+H)。

[3431] 实施例544(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3432] 采用通用方法(XVI)，以2-(5-甲氧基-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例544。C35H37ClN4O7S的HRMS的计算值：692.2071；实测值：693.2122(m+H)。

[3433] 实施例545(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3434] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例545。C36H36ClN5O7S的HRMS的计算值：717.2024；实测值：718.2101(m+H)。

[3435] 实施例546(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3436] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(m-甲苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例546。C37H39ClN4O5S的HRMS的计算值：686.2330；实测值：687.2401(m+H)。

[3437] 实施例547(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-乙炔基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3438] 采用通用方法(XVI)，以三甲基-[2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]乙炔基]硅烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例547。C38H37ClN4O5S的HRMS的计算值：696.2173；实测值：697.2234(m+H)。

[3439] 实施例548(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氰基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3440] 采用通用方法(XVI)，以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄腈作为适当的硼酸衍生物，获得实施例548。C37H36ClN5O5S的HRMS的计算值：697.2126；实测值：698.2188(m+H)。

[3441] 实施例549(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3442] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例549。C37H36ClF3N4O5S的HRMS的计算值：740.2047；实测值：741.2125(m+H)。

[3443] 实施例550(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氯代苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3444] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氯代苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例550。C36H36Cl2N4O5S的HRMS的计算值：706.1783；实测值：707.1860(m+H)。

[3445] 实施例551(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3446] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例551。C36H36ClFN4O5S的HRMS的计算值：690.2079；实测值：691.2152(m+H)。

[3447] 实施例552(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3448] 采用通用方法(XVI)，以N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺作为适当的硼酸衍生物，获得实施例552。C38H42ClN5O5S的HRMS的计算值：715.2595；实测值：716.2681(m+H)。

[3449] 实施例553(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3450] 采用通用方法(XVI)，以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚作为适当的硼酸衍生物，获得实施例553。C36H37ClN4O6S的HRMS的计算值：688.2122；实测值：689.2204(m+H)。

[3451] 实施例554(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3452] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例554。C37H39ClN4O6S的HRMS的计算值：
702.2279；实测值：703.2358(m+H)。

[3453] 实施例555(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3454] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例555。C37H36ClF3N4O6S的HRMS的计算值：756.1996；实测值：757.2067(M+H)。

[3455] 实施例556(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3456] 采用通用方法(XVI)，以2-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例556。C42H40ClFN4O6S的HRMS的计算值：782.2341；实测值：783.2412(m+H)。

[3457] 实施例557(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-乙氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3458] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例557。C38H41ClN4O6S的HRMS的计算值：
716.2435；实测值：717.2505(m+H)。

[3459] 实施例558(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(甲基硫烷基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3460] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基硫烷基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例558。C37H39ClN4O5S2的HRMS的计算值：718.2050；实测值：719.2113(m+H)。

[3461] 实 施 例559(2R)-2-{[6-(3- 氯 代 -2-氟 苯 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3462] 采用通用方法(XVI)，以2-(3-氯代-2-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例559。C36H35Cl2FN4O5S的HRMS的计算值：724.1689；实测值：725.1765(m+H)。

[3463] 实施例560(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3464] 采用通用方法(XVI)，以2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例560。C36H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：708.1985；实测值：709.2052(m+H)。

[3465] 实施例561(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3466] 采用通用方法(XVI)，以2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例561。C37H38ClFN4O6S的HRMS的计算值：720.2185；实测值：721.2281(m+H)。

[3467] 实施例562(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3468] 采用通用方法(XVI)，以2-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例562。C37H35ClF4N4O6S的HRMS的计算值：774.1902；实测值：775.1974(m+H)。

[3469] 实 施 例563(2R)-2-{[6-(1- 苯 并 呋 喃 -4-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3470] 采用通用方法(XVI)，以2-(苯并呋喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例563。C38H37ClN4O6S的HRMS的计算值：
712.2122；实测值：713.2193(m+H)。

[3471] 实施例564(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3472] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例564。C36H37ClN4O5S的HRMS的计算值：672.2173；实测值：673.2258(m+H)。

[3473] 实施例565(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氯代苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3474] 采用通用方法(XVI)，以2-(2-氯代苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例565。C36H36Cl2N4O5S的HRMS的计算值：706.1783；实测值：707.1860(m+H)。

[3475] 实施例566(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3476] 采用通用方法(XVI)，以2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例566。C36H36ClFN4O5S的HRMS的计算值：690.2079；实测值：691.2169(m+H)。

[3477] 实施例567(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3478] 采用通用方法(XVI)，以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶作为适当的硼酸衍生物，获得实施例567。C35H36ClN5O5S的HRMS的计算值：673.2126；实测值：674.2205(m+H)。

[3479] 实施例568(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3480] 采用通用方法(XVI)，以4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例568。C34H35ClN4O5S2的HRMS的计算值：678.1737；实测值：679.1808(m+H)。

[3481] 实施例569(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1,3- 唑-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3482] 采用 通 用方 法(XVI)，以5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二 氧 杂硼 杂 环戊-2-基)-1,3- 唑作为适当的硼酸衍生物，获得实施例569。C33H34ClN5O6S的HRMS的计算值：663.1918；实测值：664.1997(M+H)。

[3483] 实施例570(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氯代噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3484] 采用通用方法(XVI)，以2-(5-氯代-3-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例570。C34H34Cl2N4O5S2的HRMS的计算值：712.1348；实测值：713.1423(m+H)。

[3485] 实施例571(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3486] 步骤A：

[3487] 将782mg 3-溴 代噻 吩 并[3,2-b]噻 吩(3.6mmol)、3.626g 4,4,5,5-四 甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(14mmol)、0.783g PdCl2×dppf(1.07mmol)和2.102g KOAc(21.4mmol)溶于4mL二氧六环。
将混合物加热至60℃并在氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱
1
液，得到4,4,5,5-四甲基-2-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.11(d,1H),7.67(dd,1H),7.45(d,1H),1.32(s,12H)。C12H15BO2S2的HRMS的计算值：266.0607，实测值：267.0682(m+H)。

[3488] 步骤B：

[3489] 采 用 通 用 方 法 (XVI)，以 4,4,5,5- 四 甲 基 -2- 噻 吩 并 [3,2-b] 噻吩-3-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷作为适当的硼酸衍生物，获得实施例571。C36H35ClN4O5S3的HRMS的计算值：734.1458；实测值：735.1531(m+H)。

[3490] 实施例572(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3491] 采用通用方法(XVI)的步骤B和C，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6l)作为苯酚衍生物，获得实施例572。C33H35ClN4O5S的HRMS的计算值：
634.2017；实测值：635.2082(m+H)。

[3492] 实 施 例 573(2R)-2-{[6-( 丁 -1- 炔 -1- 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3493] 步骤A：

[3494] 将625mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备25)(1.0mmol)、
35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)和19mg CuI(0.1mmol)溶于4mL DIPA，然后向反应混合物中充入丁-1-炔，将其于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发挥发物，粗品中间体经快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。

[3495] 步骤B：

[3496] 采用通用方法(XVI)的步骤B和C，以(2R)-2-[6-丁-1-炔基-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙
酸乙基酯作为苯酚衍生物，获得实施例573。C34H37ClN4O5S的HRMS的计算值：648.2173；实测值：649.2251(m+H)。

[3497] 实施例574(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(二甲基氨基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3498] 和

[3499] 实施例575(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(二甲基氨基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3500] 步骤A：

[3501] 将2.195g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备12)(5.02mmol)溶于50mL无水THF，然后将其于氩气环境中冷却至-78℃。加入5.2mL二异丙基氨化锂(10.4mmol,2M的THF,EtPh,己烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入5.00g干冰，将混合物温热至室温，将其搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物采用饱和的aq.NH4Cl骤冷，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧
啶-6-甲酸。

[3502] 步骤B：

[3503] 将1.444g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3.0mmol)、444mg(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ad)(2.0mmol)和987mg碳酸铯(9.0mmol)在30mL无水叔丁醇中、于
70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品中间体通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯
基}-4-{[(2R)-1-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氧基}噻吩并[2,3-d]
嘧啶-6-甲酸。

[3504] 步骤C：

[3505] 将669mg 5-{3-氯代-2-甲 基-4-[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基 ]苯基}-4-{[(2R)-1-乙氧基-3-(2-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基]氧基}噻吩并[2,3-d]
嘧啶-6-甲酸(1.0mmol)、1mL二甲基胺(2mmol,2M的THF溶液)和DIPA溶于5mL无水
DCM，然后加入520mg PyBOP(1.0mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压除去挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(二甲基氨
基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。

[3506] 步骤D：

[3507] 将(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(二甲基氨基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙
酸乙基酯根据通用方法(XVI)的步骤C水解。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例574。
C33H38ClN5O6S的HRMS的计算值：667.2231；实测值：668.2287(M+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例575。C33H38ClN5O 6S的HRMS的计算值：667.2231；实测值：668.2280(m+H)。

[3508] 实施例576(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3509] 步骤A：

[3510] 将4.22g 4-氯代-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1b)(10.0mmol)溶于160mL无水THF，然后于氩气环境中冷却至-78℃。加入5mL乙基氯化镁(2M的THF溶液)(10.0mmol)，将混合物于-78℃搅拌10分钟。然后加入1.321g乙醛(30.0mmol)，将混合物温热至室温。加入饱和的aq.NH4Cl，将混合物乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得1-(4-氯
1
代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醇。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.89(s,1H),
6.38(d,1H),5.15(m,1H),1.44(d,3H)。

[3511] 步骤B：

[3512] 将2.1g 1-(4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醇(6.17mmol)溶于100mL二氯甲烷，然后于氩气环境中冷却至0℃。再加入2.75g Dess-Martin氧化剂(6.47mmol)，搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用DCM作为洗脱液，获得1-(4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.04(s,1H),2.80(s,3H)。

[3513] 步骤C：

[3514] 将1.02g 1-(4-氯代-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酮(3.01mmol)溶于25mL二氯甲烷，然后加入3.22g DAST(20.0mmol)。将混合物于50℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二
1
氯甲烷作为洗脱液，获得4-氯代-6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.02(s,1H),2.22(t,3H)。

[3515] 步骤D：

[3516] 将880mg 4-氯代-6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(2.44mmol)、821mg(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ad)(3.66mmol)和1.59g
Cs2CO3(4.88mmol)于50℃在2.5mL DMSO中搅拌直到观察不到进一步的转化。反应混合物用盐水稀释，然后将其用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2R)-2-[6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩
1
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ8.70(s,1H),7.44(dd,1H),7.25(td,1H),6.98(d,1H),6.88(t,1H),5.69(dd,1H),4.10(q,2H),3.80(s,3H),3.41(dd,1H),3.26(dd,1H),2.20(t,3H),1.09(t,3H)。

[3517] 步骤E：

[3518] 将920mg(2R)-2-[6-(1,1-二氟乙基)-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(1.68mmol)和676mg 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5a)(2.52mmol)溶于7mL 2-Me-THF，然后加入2.52mL四丁基氢氧化铵(2.52mmol,1M的水溶液)和119mg Ataphos(0.168mmol)，将混合物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙
1
基酯，为非对映体的混合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.34(br s,1H),8.68(s,1H),7.20(td,1H),7.04(d,1H),6.96(d,1H),6.93(d,1H),6.81(t,1H),6.55(dd,1H),5.42(dd,1H),3.98(m,2H),3.76(s,3H),2.87(dd,1H),2.46(dd,1H),1.93(s,3H),1.72(t,3H),1.00(t,
3H)。

[3519] 步骤F：

[3520] 将100mg(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(0.178mmol)、51mg2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.355mmol)和534mg三苯基膦(0.534mmol)溶于4mL无水甲苯，然后加入123mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.534mmol)。将混合物于45℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]
苯基]-6-(1,1-二氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
乙基酯。

[3521] 步骤G：

[3522] 将步骤F中获得的中间体溶于3mL甲醇，加入100mg LiOH×H2O(2.38mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例576。C32H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：660.1985；实测值：661.2059(m+H)。

[3523] 实 施 例577(2R)-2-{[6-(5- 溴 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3524] 将1.326g(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例209)(2mmol)溶于20mL氯仿，然后加入534mg NBS(3mmol)。将获得的混合物于
0℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物用水稀释，通过加入2M HCl溶液将pH调节至6。将混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例577。C34H34BrClN4O6S的HRMS的计算值：740.1071；实测值：741.1165(m+H)。

[3525] 实施例578(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-乙炔基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3526] 将 52mg(2R)-2-{[6-(5- 溴 代 呋 喃 -2- 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例577)(0.07mmol)、96mg丁基-二甲基-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)乙炔基]硅烷(0.36mmol)、120mg Cs2CO3(0.36mmol)和
6mg PdCl2×dppf(0.008mmol)溶于0.80mL二氧六环和0.20mL水的混合物中。将反应混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应物于室温下用水骤冷，将混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于0.50mL THF，然后加入50μL TBAF(1M的THF溶液)，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物减压浓缩，通过反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例578。C36H35ClN4O6S的HRMS的计算值：686.1966；实测值：687.2039(m+H)。

[3527] 实施例579(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3528] 步骤A：

[3529] 将250mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备25)(0.40mmol)、315mg PPh3(1.20mmol)、276mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.20mmol)和173mg2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.20mmol)溶于10mL无水甲苯，将反应混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。将获得的产物于室温下在含有NaOH(5m/m％)的3mL甲醇-水(9:1)中水解。将混合物用水稀释，通过加入2M HCl溶液将pH调节至6，将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物采用反相制备性HPLC纯化，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸。

[3530] 步骤B：

[3531] 将72mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(0.10mmol)、66mg 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)呋喃-2-甲腈(0.30mmol)、
18mg Ataphos(0.025mmol)和98mg Cs2CO3(0.30mmol)溶于0.75mL THF和0.25mL水的混合物中，于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热10分钟。粗品反应混合物用水稀释，通过加入2N HCl溶液将pH调节至6。混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例579。C35H34ClN5O6S的HRMS的计算值：687.1918；实测值：688.2001(m+H)。

[3532] 实施例580(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(甲氧基碳亚胺酰基(carbonoimidoyl)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3533] 于室温下，将222mg(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例579)(0.032mmol)在含有NaOH(5m/m％)的3mL甲
醇-水(9:1)中水解。减压蒸发挥发物后，将多成分混合物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到为产物之一的实施例580。C36H38ClN5O7S的HRMS的计算值：719.2180；实测值：360.6152(m+2H)。

[3534] 实施例581(2R)-2-{[6-(5-氨基甲酰基呋喃-2-基)-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3535] 根据实施例580所述方法进行(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例579)的水解，将多成分混合物通过反相色谱分离，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得为产物之一的实施例581。C35H36ClN5O7S的HRMS的计算值：705.2024；实测值：706.2105(m+H)。

[3536] 实施例582(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(二甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3537] 步骤A：

[3538] 在氮气环境下，将984mg 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备12)(2.25mmol)溶于20mL无水
THF，冷却至-78℃。于-78℃加入2.25mL LDA(2M的THF溶液,4.5mmol)，将反应混合物于此温度下搅拌1h，然后加入9mL氯代(三甲基)锡烷(1M的THF溶液,9mmol)，于-78℃搅拌20分钟，然后将反应混合物温热至室温。加入饱和的aq.NH4Cl，混合物用乙醚萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物溶于60mL EtOAc，随后加入40mL饱和的aq.NaF溶液，将其搅拌过夜并过滤。水相用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得[4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-三
1
甲基-锡烷。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.90(s,1H),7.13(d,1H),7.11(d,1H),4.22(m,2H),2.77(t,2H),2.57(br s,4H),2.41(br s,4H),2.21(br s,3H),1.97(s,3H),0.14(s,9H)。
C23H30Cl2N4OSSn的HRMS的计算值：600.0539；实测值：601.0584(m+H)。

[3539] 步骤B：

[3540] 将1.91g 5-溴 代 呋 喃-2-甲 酸 (10mmol)、10mL二 甲 基 胺 (2M的THF 溶液,20mmol)、5.42g PyBOP(10.4mmol)和3.5mL DIPA(20mmol)溶于20mL无水DCM并于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将DCM减压蒸发，残留物通过快速色谱纯+化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得5-溴-N,N-二甲基-呋喃-2-甲酰胺。MS：(M+H)＝218.2。

[3541] 步骤C：

[3542] 将400mg[4-氯 代-5-[3- 氯 代-2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1-基) 乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧 啶-6-基]-三甲 基-锡烷(步 骤A的产物)(0.6mmol)、291mg 5-溴-N,N-二甲基-呋喃-2-甲酰胺(步骤B的产物)(1.3mmol)、
12mgPd(PhCN)2Cl2(0.03mmol)、13mg CuI(0.06mmol)和 20mg Ph3As(0.06mmol) 溶 于 1mL NMP，于100℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物用EtOAc稀释，用饱和的aq.NaF溶液洗涤。水相用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得5-[4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲
1
基-呋喃-2-甲酰胺。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.97(s,1H),7.26(d,1H),7.20(d,1H),7.04(d,1H),5.80(d,1H),4.24(t,2H),3.13(br s,3H),2.97(br s,3H),2.79(t,2H),2.57(br s,4H),2.35(br s,4H),2.17(s,3H),2.06(s,3H)。 的 HRMS 的 计 算 值 C27H29Cl2N5O
3S:573.1368；实测值：574.1463(m+H)。

[3543] 步骤D：

[3544] 将0.255g 5-[4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-呋喃-2-甲酰胺(0.4mmol)、
0.134g(2R)-2-羟基-3-(2-甲 氧基 苯基)丙 酸乙基 酯(制备3ad)(0.6mmol) 和
0.391gCs2CO3(1.2mmol)置于100mL烧瓶中。加入35mL丙-2-醇，将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入1mL水和0.336gLiOH×H2O(8mmol)，将混合物于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。反应物用水稀释；采用2M HCl将pH调节至4－
5，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压蒸发。非对映体通过反相制备性色谱分离，采用20mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例
582。C37H40ClN5O7S的HRMS的计算值：733.2337；实测值：734.2450(m+H)。

[3545] 实施例583(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3546] 根据实施例580所述方法将(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氰基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例579)水解。将多成分混合物通过反相色谱分离，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得为产物之一的实施例583。C36H37ClN4O8S的HRMS的计算值：720.2021；实测值：721.2104(m+H)。

[3547] 实施例584(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3548] 将 27mg(2R)-2-{[6-(5- 溴 代 呋 喃 -2- 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例577)(0.036mmol)、28mg 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.18mmol)、23mg Cs2CO3(0.072mmol)和3mg Ataphos(0.004mmol)溶于0.40mL二氧六环和0.10mL水的混合物中。将反应混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物于室温下用水骤冷，采用2M HCl溶液将pH调节至5。混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例584。C36H37ClN4O6S的HRMS的计算值：688.2122；
实测值：689.2178(m+H)。

[3549] 实施例585(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-环丙基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3550] 将 283mg(2R)-2-{[6-(5- 溴 代 呋 喃 -2- 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例577)(0.38mmol)、0.70mL 2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.8mmol)、0.62g Cs2CO3(1.9mmol)和29mg PdCl2×dppf(0.04mmol)溶于4mL二氧六环和1mL水的混合物中。将混合物于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。将反应物于室温下用水骤冷，采用2M HCl溶液将pH调节至6。
混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例585。C37H39ClN4O6S的HRMS的计算值：702.2279；实测值：703.2337(M+H)。

[3551] 实施例586(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-苯基呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3552] 将 200mg(2R)-2-{[6-(5- 溴 代 呋 喃 -2- 基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例577)(0.27mmol)、275mg 4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.35mmol)、440mg Cs2CO3(1.35mmol)和19mg Ataphos(0.027mmol)溶于
3mL二氧六环和0.75mL水的混合物中。将反应混合物于70℃、氮气环境下搅拌1小时。将反应物于室温下用水骤冷，采用2M HCl溶液将pH调节至5。混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例586。C40H39ClN4O6S的HRMS的计算值：738.2279；实测值：
739.2358(m+H)。

[3553] 实施例587(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3554] 步骤A：

[3555] 将500mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备25)(0.80mmol)、630mg PPh3(2.40mmol)、352mg偶氮二甲酸二叔丁酯(2.40mmol)和346mg2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(2.40mmol)溶于20mL无水甲苯，将反应混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯
基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。

[3556] 步骤B：

[3557] 将445mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙
基酯(0.59mmol)、264mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚
(1.20mmol)、106mg Ataphos(0.15mmol)和391mg Cs2CO3(1.20mmol)溶 于4.5mL THF 和
4.5mL水的混合物中。将混合物于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。粗品反应混合物用水稀释，通过加入2M HCl溶液将pH调节至6。混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)
丙酸乙基酯。

[3558] 步骤C：

[3559] 将72mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(0.10mmol)、80mg PPh3(0.30mmol)、70mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.30mmol)和33mg 4-吡啶基甲醇(0.30mmol)溶于3mL无水甲苯，将反应混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。将获得的产物在含有NaOH(5m/m％)的3mL甲醇-水(9:1)中于室温下水解。将混合物用水稀释，通过加入2M HCl将pH调节至6。混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例587。C42H42ClN5O6S的HRMS的计算值：779.2544；实测值：390.6339(m+2H)。

[3560] 实施例588(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3561] 采用如实施例587所述的相同方法，在步骤C用2-(吗啉-4-基)乙醇代替4-吡啶基甲醇，获得实施例588。C42H48ClN5O7S的HRMS的计算值：801.2963；实测值：
401.6554(m+2H)。

[3562] 实施例589(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3563] 采用如实施例587所述的相同方法，在步骤C采用2-甲氧基乙醇替代4-吡啶基甲醇，获得实施例589。C39H43ClN4O7S的HRMS的计算值：746.2541；实测值：747.26(m+H)。

[3564] 实施例590(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-((2S或R)-四氢呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3565] 和

[3566] 实施例591(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-((2R或S)-四氢呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3567] 步骤A：

[3568] 向565mg制备6e(1.00mmol)的90mL EtOH溶液中加入1298mg氢氧化钯-碳(Pearlman，催化剂20wt.％)，将反应混合物用氮气冲洗，然后向其中充入氢气，于室温下、氢气压下(10bar)搅拌4天。反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到
(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-四氢呋喃-2-基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯非对映体。先洗脱下列的非对映体的
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.26(s,1H),8.54(s,1H),7.18(td,1H),7.02(d,1H),6.97(d,1H),6.90(dd,1H),6,75(t,1H),6.32(dd,1H),5.35(dd,1H),4.70(t,1H),4.03-3.96(m,3H),3.76(s,3H),3.73(m,1H),2.95(m,1H),2.45(dd,1H),2.07(m,1H),1.99(s,3H),1.96(m,1H),
1.89(m,1H),1.74(m,1H),1.05(t,3H)。

[3569] 后洗脱下来的非对映体的1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.26(br s,1H),8.55(s,1H),7.19(td,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.91(d,1H),6,77(td,1H),6.46(dd,1H),5.36(dd,1H),4.82(t,1H),4.05-3.93(m,3H),3.76(s,3H),3.71(m,1H),2.85(dd,1H),2.57(m,1H),2.04(m,1H),1.95(m,1H),1.94(s,3H),1.88(m,1H),1.66(m,1H),1.00(t,3H)。

[3570] 步骤B：

[3571] 采用通用方法(XVI)的步骤B和步骤C，自步骤A中先洗脱下来的非对映体开始，获得实施例590。C34H39ClN4O6S的HRMS的计算值：666.2279；实测值：667.2349(m+H)；自步骤A中后洗脱下来的非对映体开始，获得实施例591。C34H39ClN4O6S的HRMS的计算值：666.2279；实测值：667.2315(m+H)。

[3572] 实施例592(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3573] 步骤A：

[3574] 将649mg 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(2.0mmol)、538mg(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ad)(2.4mmol)和1.955g碳酸铯(6.0mmol)于70℃在10mL无水叔丁醇中搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，然后加入10mL水、947mg 1-[2-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5b)(2.4mmol)和141mg
Ataphos(0.2mmol)。将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧
基苯基)丙酸乙基酯。

[3575] 步骤B：

[3576] 将步骤A的产物根据通用方法(XVI)的步骤C水解；收集先洗脱下来的非对映体，为实施例592。C32H37ClN4O5S的HRMS的计算值：624.2173；实测值：625.2255(m+H)。

[3577] 实施例593(2S)-2-[((5Sa)5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3578] 步骤A：

[3579] 将649mg 4-氯代-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1d)(2.0mmol)、538mg(2S)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3bi)(2.4mmol)和1.955g碳酸铯(6.0mmol)于70℃在10mL无水叔丁醇中搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，然后加入10mL水、947mg 1-[2-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5b)(2.4mmol)和141mg
Ataphos(0.2mmol)。将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2S)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧
基苯基)丙酸乙基酯。

[3580] 步骤B：

[3581] 将步骤A的产物根据通用方法(XVI)的步骤C水解；收集先洗脱下来的非对映体，为实施例592。C32H37ClN4O5S的HRMS的计算值：624.2173；实测值：625.2239(m+H)。

[3582] 通用方法(XVIIa)

[3583] 步骤A：

[3584] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-羟基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备28a)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶
于无水甲苯(5mL/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3585] 步骤B：

[3586] 将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3587] 实施例594(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3588] 步骤A：

[3589] 将0.801g LiCl(19mmol)于250℃、氮气环境下加热10分钟，然后将其冷却至室温，向烧瓶中加入0.911gmg(38mmol)和30mL无水THF。采用0.15mL iBu2AlH(1M的THF溶液,0.15mmol)活化10分钟，然后将其冷却至0℃，加入3.313g 4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲基)苯(15mmol)。于0℃搅拌30分钟后，加入4mL 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(20mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释，用饱和的aq.NH4Cl洗涤。水相用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得2-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。MS(EI,70eV)m/z(％相对强度,[离子 ])：59(21),85(20),134(24),135(100),136(28),150(30),165(24),166(43),167(95),+192(20),251(44,[M])。

[3590] 步骤B：

[3591] 将3.94g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备13)(7mmol)、2.11g 2-[4-氟-3-(甲氧基甲基)
苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.4mmol)、4.56g Cs2CO3(14mmol)和
0.496g Ataphos(0.7mmol)置于100mL烧瓶中。加入45mL二氧六环和15mL水，将混合物于
70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧
基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶。MS：(M+H)＝575.2。

[3592] 步骤C：

[3593] 将2.615g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(4.5mmol)、1.61g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ab-(R))(5.5mmol)和4.40g
Cs2CO3(13.5mmol)置于100mL烧瓶中。加入50mL叔-丁醇，将混合物于80℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四
氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝833.2。

[3594] 步骤D：

[3595] 将2.36g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡
喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(28.3mmol)溶于15mL EtOH，然后加入20mL1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入饱和的aq.NaHCO3溶液，反应混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]
氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝749.2。

[3596] 步骤E：

[3597] 将0.375g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟
基苯基)丙酸乙基酯(0.5mmol)、0.21g(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(1.5mmol)和0.393g PPh3(1.5mmol)溶于10mL无水甲苯，然后加入0.345g偶氮二甲酸二叔丁酯(1.5mmol)。
将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用DCM和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-氟-3-(甲氧基甲基)苯基]噻吩
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基
酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝871.2。

[3598] 步骤F：

[3599] 将步骤E的产物溶于10mL二氧六环-水(1:1)，加入0.21g LiOH×H2O(5mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例594。C43H44ClFN6O7S的HRMS的计算值：842.2665；实测值：422.1408(m+2H)。

[3600] 实施例595(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟-3-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3601] 将316mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟-3-羟基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲
氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备28a)(0.375mmol)溶于10mL二氧六
环-水1:1，加入157mg LiOH×H2O(3.75mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液，获得实施例595。C41H40ClFN6O7S的HRMS的计算值：814.2352；实测值：408.1254(m+2H)。

[3602] 实施例596(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-氟-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3603] 采用通用方法(XVIIa)，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例596。C47H51ClFN7O8S的HRMS的计算值：927.3192；实测值：464.6657(M+2H)。

[3604] 实施例597(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3605] 采用通用方法(XVIIa)，以乙二醇作为适当的醇，获得实施例597。C43H44ClFN6O8S的HRMS的计算值：858.2614；实测值：430.1402(m+2H)。

[3606] 实施例598(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3607] 采用通用方法(XVIIa)，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例598。C44H46ClFN6O8S的HRMS的计算值：872.277；实测值：437.1468(m+2H)。

[3608] 实施例599(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3609] 步骤A：

[3610] 将3.754g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(10.0mmol)、1198mg 3- 甲 氧 基 丙 -1- 炔 (17.1mmol)、702mg Pd(PPh3)2Cl(1.0mmol)、288mg CuI(2.0mmol)和2.8mL TEA(20mmol)溶于50mL THF，将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作
1
为洗脱液，获得5-溴-4-氯代-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.04(s,1H),4.50(s,2H),3.40(s,3H)。

[3611] 步骤B：

[3612] 将2.07g 5-溴-4-氯代-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(6.517mmol)、2.11g(2R)-2-羟基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备
3ab-(R))(7.17mmol)和6.58g Cs2CO3(20mmol)置于烧瓶中。加入70mL叔-丁醇，将混合物于65℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。用水稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，获得(2R)-2-[5-溴-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯。其无需进
一步纯化可以直接用于下一步骤。MS：(M+H)＝575.0。

[3613] 步骤C：

[3614] 将步骤B的产物和2.6g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5a)(9.68mmol)溶于21mL THF，然后加入溶于7mL水的5.24g Cs2CO3(16.08mmol)，随后加入431mg Ataphos(0.61mmol)，将混合物于65℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用二氯甲烷和盐水稀释。分离相后，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝637.2。

[3615] 步骤D：

[3616] 将2.765g(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯
(4.34mmol)、1.3g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(9.0mmol)和2.623g三苯基膦(10.0mmol)溶于40mL无水甲苯，然后加入2.303g偶氮二甲酸二叔丁酯(10.0mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]
氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝
763.2。

[3617] 步骤E：

[3618] 将3.59g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基
氧基苯基)丙酸乙基酯(4.3mmol)和458mg Selcat Q6溶于50mL甲醇，然后加入1.87g
叔-丁基胺硼烷(21.5mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将其通过硅藻土垫过滤，减压蒸发挥发物，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四
氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体混合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS：(M+H)＝767.2。

[3619] 步骤F：

[3620] 将步骤E的产物溶于20mL EtOH，然后加入20mL 1.25M HCl的EtOH溶液，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分乙醇，然后加入水和饱和的aq.NaHCO3溶液，混合物用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝683.2。

[3621] 步骤G：

[3622] 将479mg(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基
酯(0.7mmol)、280mg(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇(2.0mmol)和525mg三苯基膦(2.0mmol)溶于10mL无水甲苯，然后加入461mg偶氮二甲酸二叔丁酯(2.0mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3623] 步骤H：

[3624] 将步骤G的产物溶于30mL二氧六环-水(1:1)，加入250mg LiOH×H2O(5.95mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例599。
C39H45ClN6O7S的HRMS的计算值：776.2759；实测值：777.2796(m+H)。

[3625] 通用方法(XVIIIa)

[3626] 步骤A：

[3627] 将1eq.(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备26c)、2eq.的适当的硼酸衍生物和2.5eq.Cs2CO3溶
于THF-水(1:1)(0.1M，对于制备26c)，然后加入0.1eq.PdCl2×dppf。将混合物于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3628] 步骤B：

[3629] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液分离非对映体。

[3630] 实 施 例 600(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氰基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3631] 采用通用方法(XVIIIa)，以(4-氰基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例600。C44H46ClN7O5S的HRMS的计算值：819.2970；实测值：410.6565(m+2H)。

[3632] 实 施 例 601(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-乙基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3633] 采用通用方法(XVIIIa)，以(4-乙基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例601。C45H51ClN6O5S的HRMS的计算值：822.3330；实测值：412.1729(m+2H)。

[3634] 实 施 例 602(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3635] 采用通用方法(XVIIIa)，以(4-羟基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例602。C43H47ClN6O6S的HRMS的计算值：810.2966；实测值：406.1541(m+2H)。

[3636] 实 施 例 603(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3637] 采用通用方法(XVIIIa)，以(4-甲氧基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例603。C44H49ClN6O6S的HRMS的计算值：824.3123；实测值：413.1648(m+2H)。

[3638] 实 施 例 604(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-乙氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3639] 采用通用方法(XVIIIa)，以(4-乙氧基苯基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例604。C45H51ClN6O6S的HRMS的计算值：838.3279；实测值：420.1700(m+2H)。

[3640] 实施例605(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[6-(6'-氯代-2,3'-bi吡啶-5-基)-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3641] 和

[3642] 实 施 例 606(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-氯代吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3643] 采用通用方法(XVIIIa)，以(6-氯代-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集实施例606，为第二种洗脱出来的非对映体。C42H45Cl2N7O5S的HRMS的计算值：829.2580；实测值：415.6359(m+2H)。在Suzuki偶合时也观察到过度反应，收集后洗脱下来的该副产物的非对映体，为实施例605。C47H48Cl2N8O5S的HRMS的计算值：906.2845；实测值：
454.1481(m+2H)。

[3644] 实 施 例 607(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3645] 采用通用方法(XVIIIa)，以(6-氟-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例607。C42H45ClFN7O5S的HRMS的计算值：813.2875；实测值：407.6496(m+2H)。

[3646] 实 施 例 608(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3647] 采用通用方法(XVIIIa)，以(6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例608。C43H48ClN7O6S的HRMS的计算值：825.3075；实测值：413.6608(m+2H)。

[3648] 实 施 例 609(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3649] 采用通用方法(XVIIIa)，以3-吡啶基硼酸作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例609。C42H46ClN7O5S的HRMS的计算值：795.2970；实测值：398.6572(m+2H)。

[3650] 实 施 例 610(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3651] 采用通用方法(XVIIIa)，以1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑作为适当的硼酸衍生物，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例610。C41H47ClN8O5S的HRMS的计算值：798.3079；实测值：400.1599(m+2H)。

[3652] 实 施 例 611(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙炔基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3653] 步骤A:

[3654] 将437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备26c)(0.5mmol)、139μL乙炔基(三甲基)硅烷
(1.0mmol)、35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)和19mg碘化铜(I)(0.1mmol)溶于5mL DIPA，然后将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将反应混合物冷却至室温，加入600μl TBAF(0.6mmol,1M的THF溶液)，将其搅拌30分钟。然后减压蒸发挥发物，粗品产物经快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基]苯基]-6-乙炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3655] 步骤B：

[3656] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例611。C39H43ClN6O5S的HRMS的计算值：742.2704；实测值：743.2789(m+H)。

[3657] 实施例612(2R)-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}-2-{[6-(丁-1-炔-1-基)-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3658] 步骤A:

[3659] 将437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备26c)(0.5mmol)、35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)和
19mg碘化铜(I)(0.1mmol)溶于5mL DIPA，然后向反应混合物中充入丁-1-炔，将其于
60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发挥发物，粗品产物经快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯
基]-2-[6-丁-1-炔基-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]
噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3660] 步骤B：

[3661] 获得的中间体根据通用方法(XVIIIa)的步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例612。C41H47ClN6O5S的HRMS的计算值：770.3017；实测值：386.1594(m+2H)。

[3662] 实 施 例 613(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3663] 步骤A:

[3664] 将437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备26c)(0.5mmol)、70mg 3-甲氧基丙-1-炔(1.0mmol)、
35mg Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)和19mg CuI(0.1mmol)溶于5mL DIPA，于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品产物经快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3665] 步骤B：

[3666] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例613。C41H47ClN6O6S的HRMS的计算值：786.2966；实测值：787.3040(m+H)。

[3667] 实 施 例 614(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-氰基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3668] 步骤A：

[3669] 将437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备26c)(0.5mmol)和224mg CuCN(2.5mmol)于100℃在
5mL无水DMF中搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-氰基-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3670] 步骤B：

[3671] 获得的中间体根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例614。C38H42ClN7O5S的HRMS的计算值：743.2657；实测值：372.6390(m+2H)。

[3672] 实 施 例 615(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3673] 步骤A：

[3674] 将437mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备26c)(0.75mmol)、28.2mg 1,10-邻二氮杂菲
(0.156mmol)、29.7mg碘化铜(I)(0.156mmol)、130mg氟化钾(2.23mmol)、330μL三甲基(三氟甲基)硅烷(2.23mmol)和250μL硼酸三甲基酯(2.23mmol)溶于5mL无水DMSO，将混合物于室温下、氩气环境中搅拌过夜。然后加入盐水，混合物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯
代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(三氟甲基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3675] 步骤B：

[3676] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例615。C38H42ClF3N6O5S的HRMS的计算值：786.2578；实测值：394.1372(m+2H)。

[3677] 实 施 例 616(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3678] 步骤A：

[3679] 将420mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(参见实施例602步骤A)(0.5mmol)、182μl 2-(吗
啉-4-基)乙醇(1.5mmol)和393mg三苯膦(3.0mmol)溶于10mL无水甲苯，然后加入261mg偶氮二甲酸二叔丁酯(3.0mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲
基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]
噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3680] 步骤B：

[3681] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例616。C49H58ClN7O7S的HRMS的计算值：923.3807；实测值：462.6977(M+2H)。

[3682] 实 施 例 617(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3683] 将 350mg(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸(实施例613)(0.43mmol)
和46mg Selcat Q6溶于5mL甲醇，然后加入187mg叔-丁基胺硼烷(2.2mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物通过硅藻土过滤，然后滤液用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例617。C41H51ClN6O6S的HRMS的计算值：790.3279；实测值：791.3329(m+H)。

[3684] 实 施 例618(2R)-2-{[6-(6- 氨 基 吡 啶 -3-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3685] 采用通用方法(XVIIIa)，以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-胺作为适当的硼酸衍生物；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例618。
C42H47ClN8O5S的HRMS的计算值：810.3079；实测值：811.3129(m+H)。

[3686] 实 施 例 619(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3687] 步骤A：

[3688] 将250mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(参见实施例607步骤A)(0.29mmol)和258μL
吗啉(2.90mmol)于150℃在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基]苯基]-6-(6-吗啉代-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基
酯。

[3689] 步骤B：

[3690] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例619。C46H53ClN8O6S的HRMS的计算值：880.3497；实测值：441.1825(m+2H)。

[3691] 实 施 例 620(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3692] 步骤A：

[3693] 将300mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(参见实施例607步骤A)(0.35mmol)和
258μL 2-甲氧基乙胺(3.50mmol)于150℃在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲
基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶基]
噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3694] 步骤B：

[3695] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例620。C45H53ClN8O6S的HRMS的计算值：868.3497；实测值：435.1839(m+2H)。

[3696] 实 施 例 621(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-{6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3697] 步骤A：

[3698] 将260mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并
[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(实施例607步骤A)(0.31mmol)、405mg2-(吗
啉-4-基)乙醇(3.10mmol)和293mg碳酸铯(0.93mmol)于60℃在10mL无水叔-丁醇中
搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲
基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-吗啉基乙氧基)-3-吡啶基]噻
吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3699] 步骤B：

[3700] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例621。C48H57ClN8O7S的HRMS的计算值：924.3759；实测值：463.1961(m+2H)。

[3701] 实 施 例 622(2R)-3-{2-[(1- 丁 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-[((5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]丙酸

[3702] 步骤A：

[3703] 将200mg(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(参见实施例607步骤A)(0.24mmol)、56μL
2-甲氧基乙醇(0.72mmol)和232mg碳酸铯(0.72mmol)于70℃在5mL无水叔-丁醇中搅
拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-3-[2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-2-[5-[3-氯代-2-甲
基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]噻
吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯。

[3704] 步骤B：

[3705] 将步骤A的产物根据通用方法(XVIIIa)步骤B水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例622。C45H52ClN7O7S的HRMS的计算值：869.3337；实测值：435.6737(M+2H)。

[3706] 通用方法(XXa)

[3707] 将适当的酸溶于含有1％cc.硫酸的乙醇(20mL/g)中，将混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。向混合物中加入水，用NaHCO3中和，用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品酯通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3708] 实 施 例 623(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[3709] 自实施例182开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例623。C42H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：816.2872；实测值：409.1516(m+2H)

[3710] 实 施 例 624(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1- 基)乙 氧 基] 苯 基}-6-(4-氟 苯 基) 噻 吩 并 [2,3-d]嘧 啶-4- 基] 氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[3711] 自实施例71开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例624。C44H48ClFN6O5S的HRMS的计算值：826.3079；实测值：414.1627(M+2H)。

[3712] 实施例625(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸乙基酯

[3713] 自实施例176开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例625。C41H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：816.2508；实测值：817.2629(m+H)

[3714] 实施例626(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸乙基酯

[3715] 自实施例54开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例626。C43H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：826.2716；实测值：414.1440(m+2H)

[3716] 实施例627(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[3717] 自实施例209开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例627。C36H39ClN4O6S的HRMS的计算值：690.2279；实测值：691.2347(M+H)

[3718] 实施例628(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸乙基酯

[3719] 自实施例2开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例628。C42H46ClFN4O6S的HRMS的计算值：788.2811；实测值：789.2875(m+H)。

[3720] 实施例629(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基
甲氧基]苯基}丙酸乙基酯

[3721] 自实施例648开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例629。C41H43ClFN3O7S的HRMS的计算值：775.2494；实测值：776.2560(m+H)。

[3722] 实施例630(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸乙基酯

[3723] 自实施例126开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例630。C39H41ClFN3O6S的HRMS的计算值：733.2389；实测值：734.2469(m+H)

[3724] 实施例631(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯

[3725] 自实施例91开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例631。C42H42ClFN6O5S的HRMS的计算值：796.2610；实测值：797.2695(m+H)

[3726] 实施例632(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡嗪-2-基甲氧基)
苯基]丙酸乙基酯

[3727] 自实施例148开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例632。C41H39ClFN5O6S的HRMS的计算值：783.2294；实测值：784.2387(M+H)。

[3728] 实施例633(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[3729] 自实施例568开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例633。C36H39ClN4O5S2的HRMS的计算值：706.2050；实测值：707.2111(m+H)。

[3730] 实施例634(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙基酯

[3731] 自实施例127开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例634。C36H34ClF4N3O5S的HRMS的计算值：731.1844；实测值：732.1929(m+H)

[3732] 实施例635(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙基酯

[3733] 自实施例3开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例635。C39H39ClF4N4O5S的HRMS的计算值：786.2266；实测值：787.2334(m+H)

[3734] 实施例636(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[3735] 自实施例715开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例636。C29H25ClN2O5S2的HRMS的计算值：580.0893；实测值：581.0953(m+H)

[3736] 实施例637(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)
苯基]丙酸乙基酯

[3737] 自实施例657开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例637。C38H36ClF4N3O6S的HRMS的计算值：773.1949；实测值：774.2023(m+H)。

[3738] 实施例638(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[3739] 自实施例58开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例638。C44H43ClF4N6O6S的HRMS的计算值：894.2589；实测值：895.2688(m+H)

[3740] 实施例639(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[3741] 自实施例30开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例639。C49H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：902.3029；实测值：452.1594(m+2H)

[3742] 实施例640(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸2,3-二氢-1H-茚-5-基酯

[3743] 将69mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例1)(0.10mmol)、20mg 2,3-二氢-1H-茚-5-醇(0.15mmol)、0.028mL三乙胺(0.20mmol)和78mg PyBOP(0.15mmol)溶于3mL DCM，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，混合物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品酯通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例640。
C45H44ClFN4O5S的HRMS的计算值：806.2705；实测值：807.2820(m+H)。

[3744] 实施例641(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸2,2,2-三氟乙基酯

[3745] 将69mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
(实施例1)(0.10mmol)、0.011mL三氟乙醇(0.15mmol)、0.028mL三乙胺(0.20mmol)和78mg PyBOP(0.15mmol)溶于3mL DCM，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。
加入水，混合物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品酯通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例641。C38H37ClF4N4O5S的HRMS的计算值：772.2109；实测值：773.2188(m+H)

[3746] 实施例642(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[3747] 自实施例1开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例642。C38H40ClFN4O5S的HRMS的计算值：718.2392；实测值：719.2475(m+H)

[3748] 实施例643{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯

[3749] 将69mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例1)(0.10mmol)、15mg 2,2-二甲基丙酸氯代甲基酯(0.10mmol)、30mg碘化钠(0.20mmol)和
65mg Cs2CO3(0.20mmol)溶于1mL DMF，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，混合物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品酯通过制备性反相色谱纯化，采用25mM TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例643。C42H46ClFN4O7S的HRMS的计算值：804.2760；实测值：805.2822(m+H)

[3750] 实施例644(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

[3751] 将69mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例1)(0.10mmol)、15mg 4-(氯代甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(0.10mmol)、
30mg碘化钠(0.20mmol)和65mg Cs2CO3(0.20mmol)溶于1mLDMF，将反应混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。加入水，混合物用DCM萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗品酯通过制备性反相色谱纯化，采用25mM TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例644。C41H40N4O8FSCl的HRMS的计算值：802.2239；实测值：803.2298(m+H)[3752] 通用方法(XXIa)

[3753] 步骤A：

[3754] 将1eq.苯酚衍生物、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3755] 步骤B：

[3756] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3757] 通用方法(XXIb)

[3758] 将1eq.酯溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。如果需要，将粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。

[3759] 实 施 例645(2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(4-氨 基 丁 基)哌 嗪 -1-基] 乙氧基}-3-氯代-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[3760] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备6r)作为苯酚，以2-[4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基]
乙醇作为适当的醇，获得实施例645。C43H49ClFN5O6S的HRMS的计算值：817.3076；实测值：
818.3129(m+H)。

[3761] 实施例646(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-溴-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3762] 步骤A：

[3763] 将531mg(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲 氧 基 苯 基)丙 酸 乙 基 酯( 制 备4n)(1.00mmol)、598mg[2-溴-3- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]-三异丙基-硅烷
(制备5o)(1.27mmol)、71mg Ataphos(0.10mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热15分钟，然后加入1.2mL TBAF(1.20mmol，1M的THF溶液)，将混合物于室温下搅拌5分钟。然后用水稀释，用2M HCl酸化至pH 4，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品中间体通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，收集后洗脱下来的非对映体，为(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-溴-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧
啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。

[3764] 步骤B：

[3765] 采用通用方法(XXIa)，以步骤A的产物作为苯酚，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例646。C36H36BrFN4O5S的HRMS的计算值：734.1574；实测值：735.1637(M+H)。

[3766] 实施例647(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-二氯代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3767] 步骤A：

[3768] 将266mg(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4n)(0.50mmol)、298mg 1-[2-[2,3-二氯
代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
(制备5p)(0.70mmol)、35mg Ataphos(0.05mmol)和489mg Cs2CO3(1.50mmol)溶于4mL二氧六环和1mL水，将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热8分钟。然后用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩,通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3769] 步骤B：

[3770] 将步骤A的产物根据通用方法21b水解，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例647。C35H33Cl2FN4O5S的HRMS的计算值：710.1533；实测值：711.1604(m+H)。

[3771] 实施例648(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基
甲氧基]苯基}丙酸

[3772] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备6r)作为苯酚，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例648。C39H39ClFN3O7S的HRMS的计算值：747.2181；实测值：748.2237(M+H)。

[3773] 实施例649(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸(非对映体混合物)

[3774] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备6r)作为苯酚，以(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例649。C39H39ClFN3O6S的HRMS的计算值：731.2232；实测值：732.2297(M+H)。

[3775] 实施例650(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[((3R或S)-1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯基}丙酸

[3776] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备6r)作为苯酚，以1-甲基哌啶-3-醇作为适当的醇，获得实施例650，为单一非对映体(1-甲基哌啶-3-基部分的绝对构型未确认)。C39H39ClFN3O6S的HRMS的计算值：731.2232；实测值：732.2319(m+H)。

[3777] 实施例651(2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3778] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[5-[5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8j)作为苯酚，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作
为适当的醇，获得实施例651，为后洗脱下来的非对映体。C40H39ClFN7O6S的HRMS的计算值：
799.2355；实测值：400.6259(m+2H)。

[3779] 实施例652(2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3780] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[5-[5-氯代-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-吡啶基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8j)作为苯酚，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲
醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例652，为后洗脱下来的非对映体。C40H41ClFN7O5S的HRMS的计算值：785.2562；实测值：393.6355(m+2H)。

[3781] 实施例653(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3782] 和

[3783] 实施例654(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3784] 步骤A：

[3785] 将531mg(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4n)(1.00mmol)、393mg 1-[3-[2-氯代-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]丙基]-4-甲基-哌嗪
(制备5r)(1.00mmol)、71mg Ataphos(0.10mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水，将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热7分钟。然后用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3786] 步骤B：

[3787] 将步骤B的产物根据通用方法21b水解。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例654。C37H38ClFN4O4S的HRMS的计算值：688.2286；实测值：689.2396(m+H)。

[3788] 收集后洗脱下来的非对映体，为实施例653。C37H38ClFN4O4S的HRMS的计算值：688.2286；实测值：689.2358(m+H)。

[3789] 实施例655(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(3-甲氧基丙基)苯基]丙酸

[3790] 步骤A：

[3791] 将1.00g(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8a)(1.41mmol)和594μL TEA(4.25mmol)溶于10mL无水DCM，然后加入477μL三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(2.00mmol)，将混合物于室温下搅拌10分钟，然后减压浓缩，将残留物溶于10mL无水DMSO中。加入156mg PdCl2×dppf(0.21mmol)、81mg碘化铜(I)(0.42mmol)、1.17mL 3-甲氧基丙-1-炔(14.2mmol)和903mg K3PO4(3.00mmol)，将混合物于80℃、氮气环境下搅拌8小时。然后用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。滤液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基]丙酸乙基
酯。

[3792] 步骤B：

[3793] 将326mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基]丙酸乙基酯(0.43mmol)和46mg Selcat Q6溶于5mL甲醇，然后加入187mg叔-丁
基胺硼烷(2.2mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。

[3794] 步骤C：

[3795] 将步骤B的产物根据通用方法(XXIb)水解，得到实施例655。C39H42ClFN4O5S的HRMS的计算值：732.2548；实测值：733.2614(m+H)。

[3796] 实施例656(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(3-甲氧基
丙-1-炔-1-基)苯基]丙酸

[3797] 将(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔基)
苯基]丙酸乙基酯(参见实施例655步骤A)根据通用方法(XXIb)水解，得到实施例656。
C39H38ClFN4O5S的HRMS的计算值：728.2235；实测值：729.2301(m+H)。

[3798] 实施例657(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)
苯基]丙酸

[3799] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙基酯(制备6s)作为苯酚，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例657，为第二种洗脱出来的非对映体。C36H32ClF4N3O6S的HRMS的计算值：745.1636；实测值：746.1686(m+H)。

[3800] 实 施 例658(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲 基-4-[((2S 或R)-1- 甲 基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸(单一非对映体)

[3801] 和

[3802] 实 施 例659(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲 基-4-[((2R 或S)-1- 甲 基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸(单一非对映体)

[3803] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙基酯(制备6s)作为苯酚，以1-甲基哌啶-3-醇作为适当的醇，在Mitsunobu偶合期间观察到重排反应。分离实施例658和实施例659，为第三种和第四种洗脱出来的非对映体，1-甲基吡咯烷-2-基部分的绝对构型不同，没有确定。实施例658的C36H32ClF4N3O5S的HRMS的计算值：729.1687；实测值：730.1762(m+H)和730.1716(m+H)。实施例659的C36H32ClF4N3O5S的HRMS的计算值：729.1687；实测值：730.1716(m+H)。

[3804] 实施例660(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3805] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制
备8l)作为苯酚，以[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9an)作为适当的醇，获得实施例660。C36H31ClFN5O5S的HRMS的计算值：699.1718；实测值：700.1805(m+H)。

[3806] 实施例661(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丙酸

[3807] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯
(制备8l)作为苯酚，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例661。
C36H36ClFN4O5S的HRMS的计算值：690.2079；实测值：691.2141(m+H)。

[3808] 实施例662(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}丙酸

[3809] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制
备8l)作为苯酚，以2-(二甲基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例662。C33H31ClFN3O5S的HRMS的计算值：635.1657；实测值：636.1770(m+H)。

[3810] 实施例663(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)苯基]丙酸

[3811] 采用通用方法(XXIa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备
8l)作为苯酚，以{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(制备9dj)作为适当的醇，获得实施例663。C37H35ClFN5O5S的HRMS的计算值：715.2031；实测值：716.2157(M+H)。

[3812] 实施 例664(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代-5-氟-2-甲 基-4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[3813] 和

[3814] 实施 例665(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯 代-5-氟-2-甲 基-4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[3815] 步骤A：

[3816] 将531mg(2R)-2-[5-溴-6-(4- 氟苯 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4n)(1.00mmol)、380mg 2-氯代-6-氟-3-甲
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5m)(1.33mmol)、71mg Ataphos(0.10mmol)和652mg Cs2CO3(2.00mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热10分钟。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得非对映体混合物。

[3817] 步骤B：

[3818] 根据通用方法(XXIa)，采用步骤A的产物作为苯酚，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，收集先洗脱下来的非对映体，为实施例665。C36H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：708.1985；实测值：709.2042(m+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例664。C36H35ClF2N4O5S的HRMS的计算值：708.1985；实测值：709.2037(M+H)。

[3819] 通用方法(XXIIa)

[3820] 步骤A：

[3821] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6d)、
2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于无水甲苯(5ml/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3822] 步骤B：

[3823] 将步骤A的产物溶于乙醇(5mL/mmol)，然后加入HCl(1.25M的乙醇溶液)(5mL/mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发大部分乙醇。反应混合物采用饱和的aq.NaHCO3溶液小心地处理，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。

[3824] 步骤C：

[3825] 将1eq.步骤B的产物、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于无水甲苯(5mL/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3826] 步骤D：

[3827] 将步骤C的产物溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3828] 实施例666(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丙酸

[3829] 步骤A：

[3830] 将251mg 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(0.668mmol)、270mg(2R)-2-羟基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备3bk)(0.8mmol)和871mg Cs2CO3(2.67mmol)置于烧瓶中。加入7mL叔-丁醇，将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-(5-溴-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯。

[3831] 步骤B：

[3832] 将 420mg(2R)-2-(5- 溴 -6- 碘 - 噻 吩 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 ) 氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.62mmol)、360mg 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.86mmol)、606mg碳酸铯(1.86mmol)和74mg(0.124mmol)置于烧瓶中。加入8mL 1,4-二氧六环和2mL水，将混合物于40℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压浓缩反应混合物，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯。MS：(M+H)＝615.0。

[3833] 步骤C：

[3834] 将189mg(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.3mmol)和146mg2-(3-氯代-2-甲基-苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.6mmol)溶于2.5mL
1,4-二氧六环，然后加入溶于0.6mL水中的195mg Cs2CO3(0.6mmol)，随后加入21mg Ataphos(0.021mmol)，将混合物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。

[3835] 步骤D：

[3836] 将步骤C的产物溶于4mL二氧六环-水(1:1)，加入126mg LiOH×H2O(3.0mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，获得实施例
666。C33H33ClN4O5S的HRMS的计算值：632.1860；实测值：633.1962(m+H)

[3837] 实施例667(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}丙酸

[3838] 步骤A：

[3839] 将260mg 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(0.69mmol)、280mg(2S)-2-羟基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备3bo)(0.83mmol)和899mg Cs2CO3(2.76mmol)置于烧瓶中。加入7mL叔-丁醇，将混合物于60℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得(2S)-2-(5-溴-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯。

[3840] 步骤B：

[3841] 将 420mg(2S)-2-(5- 溴 -6- 碘 - 噻 吩 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 ) 氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.62mmol)、360mg 2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.86mmol)、606mg碳酸铯(1.86mmol)和74mg(0.124mmol)置于烧瓶中。加入8mL 1,4-二氧六环和2mL水，将混合物于40℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压浓缩反应混合物，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得(2S)-2-[5-溴-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯。MS：(M+H)＝615.0。

[3842] 步骤C：

[3843] 将189mg(2S)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.3mmol)和146mg2-(3-氯代-2-甲基-苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.6mmol)溶于2.5mL
1,4-二氧六环，然后加入溶于0.6mL水中的195mg Cs2CO3(0.6mmol)，随后加入21mg Ataphos(0.021mmol)，将混合物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。

[3844] 步骤D：

[3845] 将步骤C的产物溶于4mL二氧六环-水(1:1)，加入126mg LiOH×H2O(3.0mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，获得实施例
667。C33H33ClN4O5S的HRMS的计算值：632.1860；实测值：633.1959(m+H)。

[3846] 实施例668(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3847] 采用通用方法(XXIIa)，以2-(二甲基氨基)乙醇作为步骤A中的适当的醇，以(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为步骤C中的适当的醇，获得实施例668。C35H34ClN5O6S的HRMS的计算值：687.1918；实测值：688.1996(m+H)

[3848] 实施例669(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧
基乙氧基)苯基]丙酸

[3849] 采用通用方法(XXIIa)，以2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇作为步骤A中的适当的醇，以2-甲氧基乙醇作为步骤C中的适当的醇，获得实施例669。C37H41ClN4O7S的HRMS的计算值：720.2384；实测值：721.2455(m+H)

[3850] 实施例670(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲
氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3851] 采用通用方法(XXIIa)，以2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇作为步骤A中的适当的醇，(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为步骤C中的适当的醇，获得实施例670。C40H41ClN6O7S的HRMS的计算值：784.2446；实测值：393.1312(m+2H)。

[3852] 实 施 例 671(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -2- 甲 基-4-{2-[4-( 丙 -2- 基 )哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸

[3853] 采用通用方法(XXIIa)，以2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇作为步骤A中的适当的醇，2-甲氧基乙醇作为步骤C中的适当的醇，获得实施例671。C38H43ClN4O7S的HRMS的计算值：734.2541；实测值：735.2639(m+H)

[3854] 实 施 例 672(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -2- 甲 基-4-{2-[4-( 丙 -2- 基 )哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3855] 采用通用方法(XXIIa)，以2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇作为步骤A中的适当的醇，(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为步骤C中的适当的醇，获得实施例672。C41H43ClN6O7S的HRMS的计算值：798.2602；实测值：799.2644(m+H)

[3856] 实施例673(2R)-2-[(5Sa)-5-[2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[3857] 步骤A：

[3858] 将574mg(2R)-2-[5-溴-6-(2- 呋喃 基) 噻 吩并 [2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧基-3-(2-四氢吡喃-2- 基氧基苯基)丙 酸乙基酯(制 备4d)(1.0mmol)、562mg
1-[2-[2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧
基]乙 基]-4- 甲 基-哌 嗪 (制 备5s)(1.5mmol)、71mg Ataphos(0.1mmol)和 652mg Cs2CO3(2.0mmol)溶于5mL THF和5mL水的混合物中。将反应物在氮气环境下、于110℃、在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，并经快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3859] 步骤B：

[3860] 将步骤A的产物溶于5mL乙醇，然后加入20mL HCl溶液(1.25M的乙醇溶液)，将其于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。小心地加入饱和的aq.NaHCO3溶液，将其用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯，为非对映体混合物。MS：(M+H)＝641.4。

[3861] 步骤C：

[3862] 将步骤B的产物溶于5mL DMF，加入276mg K2CO3(2.00mmol)和232mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.00mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3863] 步骤D：

[3864] 将步骤C的产物溶于12mL二氧六环-水(1:1)，加入300mg LiOH×H2O(7.14mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例673。
C36H37F3N4O6S的HRMS的计算值：710.2386；实测值：711.2442(m+H)。

[3865] 实施例674(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[3866] 步骤A：

[3867] 将488mg 5-溴-4-氯代-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2c)(1.3mmol)、471mg(2R)-2-羟基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯(制备3bn)(1.56mmol)和1.27g Cs2CO3(3.9mmol)置于烧瓶中。加入20mL叔-丁醇，将混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发溶剂，残留物用水稀释，用2M HCl将pH调节至
8，然后将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[3868] 步骤B：

[3869] 将步骤A的产物和83.27mg 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5a)(0.31mmol)溶于2mL THF，然后加入溶于2mL水中的252mg Cs2CO3(0.78mmol)，随后加入18mg Ataphos(0.03mmol)，将混合物于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。用乙酸乙酯和盐水稀释，有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。MS：
(M+H)＝641.4。

[3870] 步骤C：

[3871] 将步骤B的产物溶于4mL二氧六环-水(1:1)，加入59mg LiOH×H2O(1.4mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用MeCN和25mM碳酸氢铵水溶液作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例674。
C32H24ClN3O6S的HRMS的计算值：613.1074；实测值：614.1152(m+H)。

[3872] 通用方法(XXIIIa)

[3873] 向1eq.适当的酯的MeOH(24mL/mmol)溶液中加入28eq.LiOH×H2O(5.96mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱液

[3874] 实施例675(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3875] 在 通 用 方 法(XXIIIa) 中，采 用 (2R)-3-(1,3-苯 并 间 二 氧 杂 环 戊烯-4-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17b)，获得实施例675。C25H21ClN2O6S的HRMS的计算值：512.0809；实测值：513.0869(m+H)

[3876] 实施例676(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3877] 在 通 用 方 法(XXIIIa) 中，采 用 (2S)-3-(1,3-苯 并 间 二 氧 杂 环 戊烯-4-基)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17i)，获得实施例676。C25H21ClN2O6S的HRMS的计算值：512.0809；实测值：513.0877(M+H)

[3878] 实施例677(2S)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3879] 在 通 用 方 法(XXIIIa) 中，采 用 (2S)-3-(1,3-苯 并 间 二 氧 杂 环 戊烯-4-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17j)，获得实施例677。C25H21ClN2O6S的HRMS的计算值：512.0809；实测值：513.089(m+H)

[3880] 实施例678(2R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[3881] 在 通 用 方 法(XXIIIa) 中，采 用 (2R)-3-(1,3-苯 并 间 二 氧 杂 环 戊烯-4-基)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-丙酸乙基酯(制备17a)，获得实施例678。C25H21ClN2O6S的HRMS的计算值：512.0809；实测值：513.0868(m+H)。

[3882] 实施例679(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3883] 和

[3884] 实施例680(2S)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3885] 步骤A：

[3886] 将0.61g(2S)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4r)(1.19mmol)、0.480g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊-2- 基 ) 苯 酚 ( 制 备 5a)(1.79mmol)、0.218g n
Pd2(dba)3(0.24mmol)、0.171g BuPAd2(0.48mmol)、1.79mL Bu4NOH溶液(1.79mmol,1M的水溶液)和7mL 2-Me-THF在微波反应器中于110℃、氩气环境下加热搅拌10分钟。用2M HCl将混合物的pH调至6，然后将其用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2S)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯，
+
为非对映体的混合物。MS：(M+H)＝527.2。

[3887] 步骤B：

[3888] 向溶于6mL THF-水(1:1)中的0.529g步骤A的产物(1.0mmol)中加入0.250gLiOH×H2O(5.96mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备性反相色谱纯化，采用0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例680，为先洗脱下来的产物[C25H23ClN2O5S的HRMS的计算值：498.1016；实测值：499.1079(m+H)]，也获得实施例679，为后洗脱下来的产物[C25H23ClN2O5S的HRMS的计算值：498.1016；实测值：
499.1097(M+H)]。

[3889] 实施例681(2R)-2-{[(5Sa)5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3890] 和

[3891] 实施例682(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3892] 步骤A：

[3893] 将0.50g(2R)-2-(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4q)(0.98mmol)、0.393g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊-2- 基 ) 苯 酚 ( 制 备 5a)(1.46mmol)、0.179g n
Pd2(dba)3(0.2mmol)、0.140g BuPAd2(0.39mmol)、1.46mL Bu4NOH溶液(1.46mmol,1M的水溶液)和5mL 2-Me-THF在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热10分钟。用2M HCl将混合物的pH调至6，然后将其用MTBE萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到(2R)-2-[5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯，为非
+
对映体的混合物。MS：(M+H)＝527.2。

[3894] 步骤B：

[3895] 向溶于6mL THF-水(1:1)中的0.454g步骤A的产物(0.86mmol)中加入0.250g LiOH×H2O(5.96mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备性反相色谱纯化，采用0.1％TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例682，为先洗脱+下来的产物[C25H23ClN2O5S的HRMS的计算值：498.1016；实测值：499.1091(m+H)]，还获得实施例681，为后洗脱下来的产物[C25H23ClN2O5S的HRMS的计算值：498.1016；实测值：
+
499.1074(m+H)]。

[3896] 实施例683(2S)-2-[(5Ra)-(5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3897] 步骤A：

[3898] 将0.2g(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(实施例679)(0.4mmol)溶于2mL
无水甲醇，加入20μL浓硫酸，加热于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物浓缩，残留物溶于EtOAc，将其用饱和的aq.NaHCO3溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸甲基酯，其无需进一步纯化可以直接使用。

[3899] 步骤B：

[3900] 将0.232g步骤A的产物(0.45mmol)、0.13g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.9mmol)、0.208g偶氮二甲酸二叔丁酯(0.9mmol)和0.301g树脂结合的三苯膦(3mmol/g,0.9mmol)的混合物在3mL无水甲苯中、于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，滤垫用EtOAc洗涤，将滤液减压浓缩。将残留物溶于4mL甲醇，加入0.108g LiOH×H2O(2.57mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备性反相色谱纯化，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH将pH调节至4)和MeCN作为洗+
脱液，获得实施例683。C32H37ClN4O5S的HRMS的计算值：624.2173；实测值：625.2253(m+H)。

[3901] 通用方法(XXIVa)

[3902] 步骤A：

[3903] 将1eq.苯酚衍生物、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3904] 步骤B：

[3905] 将获得的中间体溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3906] 实施例684(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙
酸

[3907] 采用通用方法(XXIVa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯
(制备6l)作为苯酚，以2-哌嗪-1-基乙醇作为适当的醇，获得实施例684。C32H33ClN4O5S的HRMS的计算值：620.1860；实测值：621.1944(m+H)。

[3908] 实施例685(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙
酸

[3909] 采用通用方法(XXIVa)，以(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯
(制备6l)作为苯酚，以2-(吗啉-4-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例685。C32H32ClN3O6S的HRMS的计算值：621.1700；实测值：622.1776(m+H)。

[3910] 实施例686(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3911] 和

[3912] 实施例687(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氟-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[3913] 步骤A：

[3914] 将522mg(2R)-2-(5- 碘 -6-丙 -1- 炔 基 - 噻 吩 并[2,3-d] 嘧 啶-4- 基 )氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备4k)(1.00mmol)、378mg 2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(制备5g)(1.50mmol)、73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)和489mg Cs2CO3(1.50mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水。将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热10分钟。反应物用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩并经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到非对映体混合物。

[3915] 步骤B：

[3916] 采用通用方法(XXIVa)，以步骤A的产物作为苯酚，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，获得实施例686和实施例687。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例686，C33H35FN4O5S的HRMS的计算值：618.2312；实测值：619.2398(m+H)。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例687，C33H35FN4O5S的HRMS的计算值：618.2312；实测值：619.2396(m+H)。

[3917] 实施例688(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙
氧基)苯基]丙酸

[3918] 步骤A：

[3919] 将667mg(2R)-2-[(5Ra)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6q)(1.00mmol)、262mg 2-(吗啉-4-基)乙醇(2.00mmol)和525mg PPh3(2.00mmol)溶于5mL无水甲苯，然后加入461mg偶氮二甲酸二叔丁酯(2.00mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和甲醇作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基
氧基苯基)丙酸乙基酯。

[3920] 步骤B：

[3921] 将步骤A的产物溶于35mL HCl(1.25M的EtOH溶液)，将混合物于60℃搅拌2h。向反应混合物中加入饱和的aq.NaHCO3溶液，将其用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用DCM和甲醇作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-氯代-2-甲基-4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯。

[3922] 步骤C：

[3923] 将步骤B的产物(232mg,0.34mmol)溶于2mL DMF，加入138mgK2CO3(1.0mmol)和77mg 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mmol)。将混合物于室温、氮气环境下搅拌7小时。
然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。
将获得的酯溶于5mL二氧六环-水(1:1)，加入142mg LiOH×H2O(3.40mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，得到实施例688。C34H30ClF4N3O7S的HRMS的计算值：735.1429；实测值：736.1469(m+H)。

[3924] 实施例689(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(2,2,2-三氟乙
氧基)苯基]丙酸

[3925] 采用实施例688所述相同的步骤，自(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-四氢吡喃-2-基氧基苯基)丙酸乙基酯(制备6c)开始，获得实施例689。C34H30ClF4N3O7S的HRMS的计算值：
735.1429；实测值：736.1501(m+H)。

[3926] 实施例690(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸

[3927] 步骤A：

[3928] 将2.816g 4-氯代-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备13)(5.00mmol)、1.634g(2R)-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-羟基-丙酸乙基酯(制备3bf)(6.00mmol)和4.88gCs2CO3(15.0mmol)置于50mL烧瓶中。加入15mL叔-丁醇，将混合物于35℃、氮气环境下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，采用2M HCl将pH调节至7，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用EtOAc和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯，为非对映体混合物。

[3929] 步骤B：

[3930] 将1.075g步骤A的产物(1.35mmol)、0.856g 2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.04mmol)、0.880g碳酸铯(2.70mmol)和99mg[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.135mmol)溶于12mL二氧六环和3mL水，将混合物在微波反应器中于110℃、氩气环境下加热15分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和甲醇作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯
基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[4-氟-2-(甲氧基
甲氧基)苯基]丙酸乙基酯。C37H39ClF2N4O7S的HRMS的计算值：756.2196044；实测值：
757.2255(m+H)。

[3931] 步骤C：

[3932] 向 350mg 步 骤 A 的 产 物 (0.462mmol) 的 10mL 甲 醇 溶 液 中 加 入200mgLiOH×H2O(4.77mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例690。C35H35ClF2N4O7S的HRMS的计算值：728.1883；实测值：
729.1955(m+H)

[3933] 实施例691(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[4-氟-2-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]丙酸

[3934] 步骤A：

[3935] 将35mL HCl(1.25M 的 EtOH溶 液 )加 至 396mg(2R)-2-[5-[3- 氯 代 -2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[4-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸乙基酯(0.522mmol,实施例690
步骤B的产物)，将混合物于室温下搅拌48h。向反应混合物中加入饱和的aq.NaHCO3溶液，将其用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和甲醇作为洗脱液，得到(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(4-氟-2-羟基苯
基)丙酸乙基酯。C35H35ClF2N4O6S的HRMS的计算值：712.1933897；实测值：713.2005(m+H)。

[3936] 步骤B：

[3937] 将200mg步骤A的产物(0.281mmol)、61.8mg吡嗪-2-基甲醇(0.562mmol)和147mg PPh3(0.562mmol)溶于2mL无水甲苯，然后加入129mg偶氮二甲酸二叔丁酯
(0.562mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3938] 步骤C：

[3939] 将步骤B的产物溶于4mL二氧六环-水(1:1)，加入109mg LiOH×H2O(2.60mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例
691。C38H35ClF2N6O6S的HRMS的计算值：776.1995；实测值：777.209(m+H)

[3940] 实施例692(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

[3941] 步骤A：

[3942] 将200mg(2R)-2-[5-[3-氯 代-2-甲基 -4-[2-(4-甲基 哌嗪 -1-基)乙 氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(4-氟-2-羟
基苯基)丙酸乙基酯(实施例691步骤A,0.281mmol)、22.7μl甲醇(0.562mmol)
和147mgPPh3(0.562mmol)溶于2mL无水甲苯，然后加入129mg偶氮二甲酸二叔丁酯
(0.562mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。

[3943] 步骤B：

[3944] 将步骤A的产物溶于4mL二氧六环-水(1:1)，加入109mg LiOH×H2O(2.60mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用EtOAc萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例
692。C34H33ClF2N4O6S的HRMS的计算值：698.1777；实测值：699.1846(m+H)

[3945] 实施例693(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(6-氟吡啶-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3946] 步骤A：

[3947] 将2.88g(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备26b)
(4mmol)、1.80g[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(制备9du)(10mmol)和
2.62g PPh3溶于无水甲苯(0.2M制备26b)，然后加入2.30g偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氩气环境中搅拌。达到适当的转化后，减压蒸发挥发物，粗品酯通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三
氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯。

[3948] 步骤B：

[3949] 将1.35g步骤A的产物(1.5mmol)、254mg(6-氟-3-吡啶基)硼酸(1.8mmol)、110mg(0.15mmol)和1.59g碳酸铯(4.5mmol)溶于10mL THF-水(1:1)。将混合物于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三
氟乙基)吡唑-3-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯。

[3950] 步骤C：

[3951] 将250mg步骤B的产物(0.29mmol)溶于3mL二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入122mg LiOH×H2O(2.9mmol,10eq.)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为实施例693。C40H38ClF4N7O5S的HRMS的计算值：839.2280；实测值：
840.2366(m+H)。

[3952] 实施例694(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3953] 步骤A：

[3954] 将416mg(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三
氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(实施例693步骤B的产物)
(0.48mmol)、112μL 2-甲氧基乙醇(1.44mmol)和464mg碳酸铯(1.44mmol)于70℃在5mL无水叔-丁醇中搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙
氧基]苯基]-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯。

[3955] 步骤B：

[3956] 将步骤A的产物根据实施例693步骤C水解；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例694。C43H45ClF3N7O7S的HRMS的计算值：895.2742；实测值：896.2801(m+H)。

[3957] 实施例695(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3958] 步骤A：

[3959] 将434mg(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(实施例693步骤B的产物)(0.50mmol)、t
510μL 2,2,2-三氟乙醇(7.0mmol)和489mg碳酸铯(1.5mmol)于70℃在5mL无水 BuOH中搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯。

[3960] 步骤B：

[3961] 将步骤A的产物根据实施例693步骤C水解；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例695。C42H40ClF6N7O6S的HRMS的计算值：919.2353；实测值：920.2414(m+H)。

[3962] 实施例696(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 氧 基]苯 基}-6-(6-甲 氧 基 吡 啶-3-基) 噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶 -4-基] 氧
基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3963] 步骤A：

[3964] 将450mg(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡
唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(实施例693步骤A的产物)(0.5mmol)、92mg(6-甲
氧基-3-吡啶基)硼酸(0.6mmol)、37mg(0.05mmol)和530mg碳酸铯(1.5mmol)溶于5mL THF-水(1:1)，将混合物于100℃、氮气环境下在微波反应器中加热直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]苯基]丙酸
乙基酯。

[3965] 步骤B：

[3966] 将步骤A的产物根据实施例693步骤C水解；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例696。C41H41ClF3N7O6S的HRMS的计算值：851.2480；实测值：852.2514(m+H)。

[3967] 通用方法(XXVIIa)

[3968] 步骤A：

[3969] 将1eq.(2R)-2-[5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟-3-羟基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]
丙酸乙基酯(制备28b)、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲苯(0.2M，对于苯酚而言)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[3970] 步骤B：

[3971] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。在该阶段分离非对映体。

[3972] 实 施 例 697(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3- 氯 代 -4- 甲 氧 基 -2- 甲 基 苯基)-6-{4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]
氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3973] 采用通用方法(XXVIIa)，自作为适当的醇的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇开始，获得实施例697，为先洗脱下来的非对映体。C42H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：828.2508；实测值：415.1324(m+2H)

[3974] 实 施 例 698(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -4- 甲 氧 基 -2- 甲 基 苯基)-6-{4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]
氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3975] 采用通用方法(XXVIIa)，自作为适当的醇的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇开始，获得实施例698，为后洗脱下来的非对映体。C42H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：828.2508；实测值：415.1343(m+2H)

[3976] 实 施 例 699(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3- 氯 代 -4- 甲 氧 基 -2- 甲 基 苯基)-6-{4-氟-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3977] 采用通用方法(XXVIIa)，自作为适当的醇的2-(吗啉-4-基)乙醇开始，获得实施例699，为先洗脱下来的非对映体。C41H39ClFN5O8S的HRMS的计算值：815.2192；实测值：408.6163(m+2H)。

[3978] 实 施 例 700(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -4- 甲 氧 基 -2- 甲 基 苯基)-6-{4-氟-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3979] 采用通用方法(XXVIIa)，自作为适当的醇的2-(吗啉-4-基)乙醇开始，获得实施例700，为后洗脱下来的非对映体。C41H39ClFN5O8S的HRMS的计算值：815.2192；实测值：408.6173(m+2H)

[3980] 实施例701(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氟苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3981] 采用通用方法(XXVIIa)，自作为适当的醇的2-(二甲基氨基)乙醇开始，获得实施例701，为先洗脱下来的非对映体。C39H37ClFN5O7S的HRMS的计算值：773.2086；实测值：387.6122(m+2H)。

[3982] 实施例702(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氟苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3983] 采用通用方法(XXVIIa)，自作为适当的醇的2-(二甲基氨基)乙醇开始，获得实施例702，为后洗脱下来的非对映体。C39H37ClFN5O7S的HRMS的计算值：773.2086；实测值：387.6114(m+2H)。

[3984] 通用方法(XXXIa)

[3985] 步骤A：

[3986] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8m)、3eq.适当的醇和3eq.三苯基膦溶于无水甲苯(20mL/mmol)，然后加入3eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和甲醇作为洗脱液。

[3987] 步骤B：

[3988] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[3989] 实施例703(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3990] 采用通用方法(XXXIa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例703。C41H39ClF2N6O6S的HRMS的计算值：816.2308；实测值：817.2434(m+H)。

[3991] 实施例704(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙
基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[3992] 采用通用方法(XXXIa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例704。C41H41ClF2N6O5S的HRMS的计算值：802.2516；实测值：803.2607(M+H)。

[3993] 实施例705(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[3994] 采用通用方法(XXXIa)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例705。C41H36ClF5N6O5S的HRMS的计算值：854.2077；实测值：
855.2121(m+H)。

[3995] 通用方法(XXXIIa)

[3996] 步骤A：

[3997] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8k)、2eq.适当的醇和2eq.三苯基膦溶于abs.甲苯(5ml/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

[3998] 步骤B：

[3999] 将步骤A的产物溶于二氧六环-水(1:1,10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4000] 实施例706(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[4001] 采用通用方法(XXXIIa)，以(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例706。C41H39ClF2N6O6S的HRMS的计算值：816.2308；实测值：817.2389(m+H)

[4002] 实施例707(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4003] 采用通用方法(XXXIIa)，以[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bj)作为适当的醇，获得实施例707。C41H36ClF5N6O5S的HRMS的计算值：854.2077；实测值：
855.2146(m+H)

[4004] 实施例708(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3,4-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(1-乙
基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}丙酸

[4005] 采用通用方法(XXXIIa)，以(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9da)作为适当的醇，获得实施例708。C41H41ClF2N6O5S的HRMS的计算值：802.2516；实测值：803.2561(m+H)[4006] 实施例709(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-(丙-2-基氧基)苯基]丙酸

[4007] 步骤A：

[4008] 将3.75g 5-溴-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备1a)(10mmol)、2.44g2-(3-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊 烷(11mmol)、
8.15gCs2CO3(25mmol)和366mg(0.5mmol)置于250mL烧瓶中。加入40mL THF和40mL水，然后于70℃、N2环境下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐水，用2M HCl将pH调节至6，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用
1
庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得5-溴-4-氯代-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.04(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.56(d,1H),7.44(td,1H)。

[4009] C12H5ClFBrN2S的HRMS的计算值：341.9029；实测值：342.9093(m+H)。

[4010] 步骤B：

[4011] 将2.62g步骤A的产物(7.6mmol)、3.78g(2R)-2-羟基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备3ae)(11.5mmol)和7.46g Cs2CO3(22.9mmol)置
于250mL烧瓶中。加入150mL叔-丁醇，将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。向混合物中加入水，用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-溴-6-(3-氟苯基)噻吩
1
并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.67(s,1H),7.62-7.54(m,3H),7.40(m,4H),7.22(td,1H),7.08(d,1H),6.90(d,2H),6.88(td,1H),5.71(dd,1H),5.10(d,1H),5.06(d,1H),4.11(m,2H),3.7
4(s,3H),3.45(dd,1H),3.21(dd,1H),1.10(t,3H)。

[4012] C31H26BrFN2O5S的HRMS的计算值：636.0730；实测值：637.0815(m+H)。

[4013] 步骤C：

[4014] 将0.152g步骤B的产物(0.24mmol)、0.160g 2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 -2- 基 ) 苯 酚 ( 制 备 5a)(0.60mmol) 和0.017gAtaphos(0.024mmol)溶于1.7mL 2-Me-THF，加入0.6mL四丁基氢氧化铵(1M的H2O溶液,0.6mmol)。将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热10分钟。将反应物用水稀释，通过加入2M HCl将pH调节至4，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。将非对映体化合物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液。收集后洗脱下来的非对映体，为(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙酸乙
1
基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ10.28(s,1H),8.62(s,1H),7.41-7.39(m,3H),7.20-7.1
2(m,4H),7.01-6.96(m,3H),6.90(d,2H),6.71(td,1H),6.33(dd,1H),5.43(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),4.03(q,2H),3.73(s,3H),3.04(dd,1H),2.46(dd,1H),1.79(s,3H),1.04(t,3H)。

[4015] HRMS的计算值C38H32ClFN2O6S:698.1654；实测值：699.1754(m+H)。

[4016] 步骤D：

[4017] 将0.966g步骤C的产物(1.4mmol)、0.60g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(4.1mmol)溶于20mL无水甲苯，然后加入1.38g PPh3聚合物(3mmol/g,4.1mmol)和0.95g偶氮二甲酸二-叔丁基酯(4.1mmol)。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。过滤聚合物，减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧
1
基]苯基]丙酸乙基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.64(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.29(d,1H),7.20-7.12(m,4H),7.03-7.01(m,2H),6.90(d,2H),6.70(t,1H),6.31(dd,1H),5.42(dd,1H),5.04(d,1H),5.00(d,1H),4.19(m,2H),4.02(q,2H),3.73(s,3H),2.99(dd,1H),2.
70(t,2H),2.50(dd,1H),2.46(br s,4H),2.22(br s,4H),2.08(s,3H),1.82(s,3H),1.02(t,3H)。

[4018] C45H46ClFN4O6S的HRMS的计算值：824.2811；实测值：825.2899(m+H)。

[4019] 步骤E：

[4020] 将0.20g步骤D的产物(0.24mmol)溶于0.5mL DCM并冷却至0℃。加入4mLHBr(33％的乙酸溶液)，将混合物搅拌10min。加入水，通过加入饱和的aq.NaHCO3溶液将pH调节至4。混合物用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物溶于20mL EtOH，加入0.2mL cc.H2SO4。反应混合物于50℃搅拌直到观察不到进一步的转化。加入盐水，混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟
基苯基)丙酸乙基酯。C37H46FN4O6S的HRMS的计算值：704.2235；实测值：705.2307(M+H)。

[4021] 步骤F：

[4022] 将95mg步骤E的产物(0.13mmol)、94mg PPh3(0.39mmol)、96mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.39mmol)和32μL丙-2-醇(0.39mmol)溶于2mL无水甲苯，将反应混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物减压浓缩。将残留物溶于5mL MeOH，加入252mg LiOH×H2O(6.0mmol)，将其于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲醇，向残留物中加入水，通过加入2M HCl溶液将pH调节至4，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例709。C38H40ClFN4O5S的HRMS的计算值：718.2392；实测值：719.2469(m+H)。

[4023] 实施例710(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}丙酸

[4024] 将100mg实施例709步骤D的产物(0.12mmol)溶于5mL MeOH。加入252mgLiOH×H2O(6mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲醇，加入水，通过加入2M HCl将pH调节至4。过滤沉淀的粗品产物，干燥，经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例710。C43H42ClFN4O6S的HRMS的计算值：796.2498；实测值：797.2565(m+H)。

[4025] 实施例711(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-羟基苯基)丙酸

[4026] 将100mg实施例709步骤E的产物(0.14mmol)溶于5mL MeOH,加入252mgLiOH×H2O(6mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲醇，加入水，通过加入2M HCl将pH调节至4。过滤沉淀的粗品产物，干燥，经制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例711。C35H34ClFN4O5S的HRMS的计算值：676.1922；实测值：677.2005(m+H)。

[4027] 实施例712(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[4028] 步骤A：

[4029] 将266mg(2R)-2-[6-溴-(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备22)(0.50mmol)、312mg
1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑(1.50mmol)、
488mgCs2CO3(1.50mmol)和54mg(0.075mmol)溶于8mL 2-Me-THF和1mL水的混合物中，将混合物在微波反应器中于100℃、氮气环境下加热30分钟。将反应物用水稀释，通过加入2M HCl将pH调节至3-4，混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯
基-丙酸甲基酯。C27H23ClN4O4S的HRMS的计算值：534.1129；实测值：535.1210(m+H)。

[4030] 步骤B：

[4031] 将99mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-苯基-丙酸甲基酯(0.185mmol)、
97mgPPh3(0.37mmol)、85mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.37mmol)和53mg 2-(吗啉-4-基)乙醇(0.37mmol)溶于3mL无水甲苯，将反应混合物于50℃、氮气环境下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。

[4032] 步骤C：

[4033] 将步骤B的产物于室温下在含有NaOH(5m/m％)的5mL甲醇-水(9:1)中水解。完成后，将混合物用水稀释，通过加入2M HCl将pH调节至6，混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物采用反相制备性HPLC纯化，获得实施例712。
C32H32ClN5O5S的HRMS的计算值：633.1813；实测值：634.1894(m+H)。

[4034] 实 施 例 713(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3- 氯 代 -4- 甲 氧 基 -2- 甲 基 苯基)-6-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[4035] 步骤A：

[4036] 将250mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备25)(0.40mmol)、
315mg PPh3(1.20mmol)和276mg偶氮二甲酸二叔丁酯(1.20mmol)溶于3mL甲醇。将混
合物于50℃、氮气环境下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，粗品产物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲
基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。
C26H24ClIN2O5S的HRMS的计算值：638.0139；实测值：639.0222(m+H)。

[4037] 步骤B：

[4038] 将291mg步骤A的产物(0.40mmol)、352mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚(1.60mmol)、652mg Cs2CO3(2.00mmol)和19mg(0.04mmol)溶于2.4mL二氧六环和1.2mL水的混合物中，将混合物在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热10分钟。将反应物用水稀释，通过加入2M HCl将pH调节至3-4，混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯。C32H29ClN2O6S的HRMS的计算值：604.1435；实测值：605.1518(m+H)。

[4039] 步骤C：

[4040] 将146mg步骤B的产物(0.24mmol)、197mg PPh3(0.75mmol)、152mg偶氮二甲酸二叔丁酯(0.75mmol)和108mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.75mmol)溶于4mL无水甲苯，将反应混合物于50℃、氮气环境下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩，获得的粗品产物于室温下在含有NaOH(5m/m％)的5mL甲醇-水(9:1)中水解。完成后，将混合物用水稀释，通过加入2M HCl将pH调节至6，混合物用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物采用反相制备性HPLC纯化，获得实施例713。C37H39ClN4O6S的HRMS的计算值：
702.2279；实测值：703.2362(m+H)。

[4041] 实 施 例714(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(5-氯代-2-甲氧基苯基)丙酸

[4042] 将200mg(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸
(实施例209)(0.30mmol)和300mg NCS(2.25mmol)的5mL氯仿混合物于室温、氮气环境下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品产物采用反相制备性HPLC纯化，得到实施例714。C34H33Cl3N4O6S的HRMS的计算值：730.1186；
实测值：731.1251(m+H)。

[4043] 实施例715(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基苯基)-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[4044] 步骤A：

[4045] 将462mg(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备25)(0.8mmol)、336mg
4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6mmol)、58mg(0.08mmol)和521mg碳酸铯(1.6mmol)溶于8mL二氧六环和2mL水，将其在微波反应器中于110℃、氮气环境下加热7分钟。向反应物中加入水，用2M HCl将pH调节至4-5，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液。

[4046] 步骤B：

[4047] 将 140mg 步 骤 A 的 产 物 (0.24mmol) 溶 于 10mL MeOH， 加 入202mgLiOH×H2O(4.80mmol)，将其于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH将pH调节至4)和MeCN作为洗脱液，获得实施例715。C27H21ClN2O5S2的HRMS的计算值：552.0580；实测值：553.0647(M+H)。

[4048] 实施例716(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[4049] 和

[4050] 实施例717(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲
氧基苯基)丙酸

[4051] 步骤A：

[4052] 将297mg 4- 氯 代-5- 碘-噻 吩 并 [2,3-d]嘧 啶 (制 备 1c)(1.00mmol)、398mg2-(4-溴-3-氯代-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(制备5t)(1.20mmol)、73mg PdCl2×dppf(0.10mmol)和978mg Cs2CO3(3.00mmol)溶于10mL二氧六环和2.5mL水，在微波反应器中于60℃、氮气环境下加热90分钟。减压浓缩反应混合物，经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得5-(4-溴-3-氯代-2-甲基-苯基)-4-氯代-噻吩并[2,3-d]嘧啶。

[4053] 步骤B：

[4054] 在氮气环境下，将192mg步骤A的产物(0.51mmol)溶于5mL无水THF，采用干冰-丙酮将其冷却至-78℃。加入308μL LDA(0.62mmol的2M THF溶液,EtPh)，将其搅拌
1小时，然后加入163mg碘(0.64mmol)，将混合物温热至室温。将其用Et2O稀释，用饱和的Na2S2O3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得5-(4-溴-3-氯代-2-甲基-苯基)-4-氯代-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧
啶。

[4055] 步骤C：

[4056] 将50mg步骤B的产物(0.1mmol)溶于2mL二氧六环，然后加入72mg2-(2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.30mmol)、7.3mg(0.01mmol)、98mg Cs2CO3(0.30mmol)和0.5mL水。将混合物在微波反应器中于60℃、氮气环境下加热30分钟，然后减压浓缩并经快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，获得5-(4-溴-3-氯代-2-甲基-苯基)-4-氯代-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。

[4057] 步骤D：

[4058] 将165mg步骤C的产物溶于2mL异丙醇。加入112mg(2R)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(制备3ad)(0.50mmol)和326mg Cs2CO3(1.00mmol)，将混合物于50℃搅拌2小时。然后用水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。然后将其溶于5mL MeOH中，加入141mg LiOH×H2O(3.35mmol)，将其于室温下搅拌1小时。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH将pH调节至4)，以MeCN作为洗脱液，获得(2R)-2-[5-(4-溴-3-氯代-2-甲基-苯基)-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸，为非对映体混合物。

[4059] 步骤E：

[4060] 向77mg步 骤D的 产 物(0.12mmol)、82mg 1-甲 基-4-丙-2- 炔基 -哌 嗪(0.60mmol)、2.7mg Pd(OAc)2(0.012mmol)、8.5mg BuPAd2(0.024mmol)和2.3mg碘化铜(I)(0.012mmol)中加入1mL DIPA，将混合物在微波反应器中在氮气环境下加热至120℃40分钟。减压浓缩反应混合物，通过制备性反相色谱纯化，采用40mM NH4OAc水溶液(用AcOH将pH调节至4)和MeCN作为洗脱液，获得实施例716和实施例717。收集先洗脱下来的非对映体，为实施例716。C37H33ClF2N4O4S的HRMS的计算值：702.1879；实测值：703.1963(m+H)。
收集后洗脱下来的非对映体，为实施例717。C37H33ClF2N4O4S的HRMS的计算值：702.1879；实测值：703.1947(M+H)。

[4061] 实 施 例718(2R)-2-{[6-(5- 氯 代 呋 喃 -2-基 )-(5Sa)-5-{3- 氯 代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

[4062] 步骤A：

[4063] 将700mg 5-溴-4-氯代-6-(5-氯代-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备2d)(2.0mmol)、581mg(2R)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(制备
3as)(2.4mmol)和1.955g碳酸铯(6.0mmol)于70℃在10mL无水叔丁醇中搅拌直到观察
不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，然后加入10mL水、947mg 1-[2-[2-氯代-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
(制备5b)(2.4mmol)和141mg Ataphos(0.2mmol)。将混合物于60℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后加入盐水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品中间体通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液，获得(2R)-2-[6-(5-氯代-2-呋喃基)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧
基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)丙酸乙基酯。

[4064] 步骤B：

[4065] 将560mg步骤A的产物(0.75mmol)溶于20mL二氧六环-水(1:1)，加入632mgLiOH×H2O(15.1mmol)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液；收集后洗脱下来的非对映体，为实施例718。C34H33Cl2FN4O6S的HRMS的计算值：714.1482；实测值：
715.1553(m+H)。

[4066] 实施例719(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[4067] 和

[4068] 实施例720(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[4069] 步骤A：

[4070] 将0.421g 4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备24b)(1.0mmol)、0.207mL 2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.1mmol)、0.303g Ag2CO3(1.1mmol)、0.173g Pd(PPh3)4(0.15mmol)和5mL 2-MeTHF的混合物在微波反应器中于100℃、氮气环境下加热15分钟。反应物用50mL DCM稀释，将其通过硅藻土垫过滤。将硅藻土用DCM洗涤，将滤液减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)-6-异丙烯基-噻吩并
1
[2,3-d]嘧啶。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.56(dd,1H),7.31(t,1H),7.25(dd,1H),5.33(m,1H),5.22(m,1H),2.08(s,3H),1.77(m 1H)。

[4071] 步骤B：

[4072] 将0.12g步骤A的产物(0.36mmol)、0.193g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备3ag)(1.07mmol)、0.466g Cs2CO3(1.43mmol)和4mL无水DMSO的混合物于80℃加热直到观察不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，将其用DCM和盐水稀释，用2M HCl中和，将其用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。将获得的粗品物溶于10mL MeOH-THF(1:1)，加入227mg LiOH×H2O(5.5mmol)，将混合物于45℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备性反相色谱纯化，采用0.1％的TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例719，为先洗脱下来的非对映体[C25H21ClN2O3S的HRMS的计算值：464.0961；实测值：465.1054(m+H)]；获得实施例720，为后洗脱下来的非对映体[C25H21ClN2O3S的HRMS的计算值：464.0961；实测值：465.1028(m+H)]。

[4073] 实施例721(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基苯基)-6-乙烯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-苯基丙酸

[4074] 步骤A：

[4075] 将550mg 4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(制备24b)(1.3mmol)、0.245mL 4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.43mmol)、0.397g Ag2CO3(1.43mmol)、0.227g Pd(PPh3)4(0.195mmol)和6mL 2-MeTHF的混合物在微波反应器中于100℃、氮气环境下加热15分钟。将混合物用50mL DCM稀释，将其通过硅藻土垫过滤。硅藻土用DCM洗涤，将滤液减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化，采用庚烷和EtOAc作为洗脱液，得到4-氯代-5-(3-氯代-2-甲基-苯基)-6-乙烯基-噻吩
1
并[2,3-d]嘧啶。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.94(s,1H),7.59(dm,1H),7.35(t,1H),7.2
4(dm,1H),6.44(dd,1H),5.90(d,1H),5.54(d,1H),2.04(s,3H)。

[4076] 步骤B：

[4077] 将150mg步骤A的产物(0.47mmol)、0.252g(2R)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲基酯(制备3ag)(1.4mmol)、0.456g Cs2CO3(1.40mmol)和5mL无水DMSO的混合物于80℃加热直到观察不到进一步的转化。将混合物冷却至室温，将其用DCM和盐水稀释，用2M HCl中和，分离相。水层用DCM萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。将粗品产物溶于10mL，1:1)，加入0.196g LiOH×H2O(4.67mmol)，将混合物于45℃搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备性反相色谱纯化，采用0.1％的TFA水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例721，为后洗脱下来的非对映体。C24H19ClN2O3S的HRMS的计算值：450.0805；实测值：
451.0893(m+H)。

[4078] 通用方法(XXb)

[4079] 将适当的酸溶于含有1％cc.硫酸的适当的醇(20mL/g)中，将混合物于70℃搅拌直到观察不到进一步的转化。向混合物中加入水，将其用NaHCO3中和，用DCM萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品酯通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4080] 通用方法(XXc)

[4081] 将1eq.适当的酸溶于DMF(10mL/mmol)，然后加入1.1eq.适当的烷基卤化物、2eq.NaI和2eq.Cs2CO3。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4082] 通用方法(XXXIIIa)

[4083] 将1eq.(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备30)、1.5eq.硼酸、2eq.碳酸铯、0.05eq.Pd(OAc)2和t
0.05eq.BuX-Phos置于烧瓶中。加入8mL/mmol THF和2mL/mmol水，然后将混合物于70℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物。残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液，获得适当的中间体，为非对映体的混合物。将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。非对映体通过制备性反相色谱分离，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4084] 通用方法(XXXIIIb)：

[4085] 将1eq.(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-羟基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备31)、2eq.适当的醇和2eq.PPh3溶于无水甲
苯(4mL/mmol)，然后加入2eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物。残留物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(25ml/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。
将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2MHCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4086] 通用方法(XXXIIIc)

[4087] 将1eq.(2R)-2-[5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]
甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备30)、3eq.适当的炔、0.1eq.CuI、0.05eq二(三苯膦)二氯化钯(II)和DIPA(4mL/0.1mmol)于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。
真空除去挥发物，残留物通过快速色谱纯化。将产物溶于二氧六环:H2O＝1:1(25ml/mmol)，加入10eq.LiOH×H2O。将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，采用
2M HCl酸化，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4088] 通用方法(XXXIV)

[4089] 将1eq.(2R)-2-[5- 溴-6-(4-氟 苯 基)噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶-4- 基] 氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备4v)、1.2eq.的适当的硼酸衍生物、3eq.碳酸铯和0.1eq.AtaPhos置于烧瓶中。加入2.5mL二氧六环和
2.5mL水，将混合物于70℃、氩气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过快速色谱纯化，采用EtOAc和MeOH作为洗脱液。将获得的中间体溶于二氧六环:水1:1(8ml/mmol)，加入5eq.NaOH，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，用
2M HCl酸化，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4090] 通用方法(XXXV)

[4091] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-氯代-4-羟基-2-甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙
酸乙基酯(制备6u)、3eq.适当的醇和3eq.PPh3溶于无水甲苯(20mL/mmol)，然后加入3eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。向该中间体中加入
10eq.LiOH×H2O和二氧六环:H2O 1:1(15mL/mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4092] 通用方法(XXXVI)

[4093] 将1eq.(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-氯代嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(0.24mmol制备29)、2eq.的适当的硼酸衍生物、0.04eq.二(三苯膦)二氯化钯(II)、2M Na2CO3溶液(2.5mL/mmol)和二氧六环(2.5mL/mmol)于90℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后加入LiOH×H2O(416mg/mmol)，将混合物搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用盐水稀释，采用2M HCl酸化，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4094] 通用方法(XXXVII)

[4095] 将1eq.多聚甲醛和3eq.NaI溶于DCM(10ml/mmol多聚甲醛)，加入2.5eq.适当的烷酰氯(溶于1ml/mmol DCM)。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物过滤并真空浓缩。

[4096] 通用方法(XXXVIII)

[4097] 将1eq.适当的苯酚衍生物、3eq.适当的醇和3eq.PPh3溶于无水甲苯(20mL/mmol)，然后加入3eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。向该中间体中加入10eq.LiOH×H2O和二氧六环:H2O 1:1(15mL/mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4098] 通用方法(XXXIX)

[4099] 将1eq.制备38、3eq.适当的醇和3eq.PPh3溶于无水甲苯(20mL/mmol)，然后加入3eq.偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。向该中间体中加入10eq.LiOH×H2O和二氧六环:H2O 1:1(15mL/mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。

[4100] 实施例722(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4101] 于40℃，将220mg(0.25mmol)实施例30溶于5mL DCM，采用BBr3(0.625mL,1M的DCM溶液)处理，直到观察不到进一步的转化。将混合物用水稀释，采用饱和的NaHCO3溶液将pH调节至7，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例722。C46H42ClFN6O6S的HRMS的计算值：860.2559；实测值：431.1340(m+2H)。

[4102] 实施例723(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4103] 采用通用方法(Ib)，以2-异丙氧基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例723。C49H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：902.3029；实测值：452.1607(M+2H)。

[4104] 实施例724(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4105] 采用通用方法(Ib)，以2-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例724。C49H48ClFN6O7S的HRMS的计算值：918.2978；实测值：460.1564(m+2H)。

[4106] 实施例725(2R)-3-[2-({2-[2-(苄基氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[4107] 采用通用方法(Ib)，以2-苄基氧基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例725。C53H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：950.3029；实测值：476.1587(M+2H)。

[4108] 实施例726(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-乙基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4109] 采用通用方法(Ib)，以2-乙基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例726。C48H46ClFN6O5S的HRMS的计算值：872.2923；实测值：437.1541(m+2H)。

[4110] 实施例727(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4111] 采用通用方法(Ib)，以2-(三氟甲基)苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例727。C47H41ClF4N6O5S的HRMS的计算值：912.2484；实测值：913.2554(m+H)。

[4112] 实施例728(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4113] 采用通用方法(Ib)，以2-(羟基甲基)苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例728。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：875.2804(m+H)。

[4114] 实施例729(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-甲氧
基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4115] 采用通用方法(Ia)，以[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇(制备9ej)作为适当的醇，获得实施例729。C48H43ClF4N6O6S的HRMS的计算值：942.2589；
实测值：943.2636(m+H)。

[4116] 实施例730(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4117] 采用通用方法(XXXVI)，以3-甲氧基吡啶-4-硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例730。C46H43ClFN7O6S的HRMS的计算值：875.2668；实测值：438.6420(m+2H)。

[4118] 实施例731(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4119] 采用通用方法(XXXVI)，以2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶作为适当的硼酸衍生物，获得实施例731。C47H45ClFN7O5S的HRMS的计算值：873.2875；实测值：437.6516(m+2H)。

[4120] 实施例732(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5,6-二甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4121] 采用通用方法(XXXVI)，以2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶作为适当的硼酸衍生物，获得实施例732。C47H45ClFN7O5S的HRMS的计算值：873.2875；实测值：473.6524(m+2H)。

[4122] 实施例733(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4123] 采用通用方法(Ib)，以2,4-二甲氧基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例733。C48H46ClFN6O7S的HRMS的计算值：904.2821；实测值：453.1494(m+2H)。

[4124] 实施例734(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(5-甲氧
基-2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4125] 采用通用方法(XXXVI)，以5-甲氧基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶作为适当的硼酸衍生物，获得实施例734。C47H45ClFN7O6S的HRMS的计算值：889.2825；实测值：445.6481(m+2H)。

[4126] 实施例735(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4127] 采用通用方法(XXXVI)，以2-甲氧基吡啶-4-硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例735。C46H43ClFN7O6S的HRMS的计算值：875.2668；实测值：438.6420(m+2H)。

[4128] 实施例736(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4129] 采用通用方法(Ia)，以[1-(4-吡啶基甲基)吡唑-5-基]甲醇(制备9ek)作为适当的醇，获得实施例736。C45H43ClFN7O5S的HRMS的计算值：847.2719；实测值：
424.6432(m+2H)。

[4130] 实施例737(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4131] 采用通用方法(Ia)，以[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲醇(制备9el)作为适当的醇，获得实施例737。C46H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：862.2716；实测值：
863.2783(m+H)。

[4132] 实施例738(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4133] 采用通用方法(Ia)，以[1-(2-甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲醇(制备9em)作为适当的醇，获得实施例738。C46H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：862.2716；实测值：
863.2807(M+H)。

[4134] 实施例739(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4135] 采用通用方法(Ia)，以[[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-5-基]甲醇(制备9en)作为适当的醇，获得实施例739。C47H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：876.2872；实测值：
439.1519(m+2H)。

[4136] 实施例740(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4137] 采用通用方法(Ia)，以[1-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]甲醇(制备9eo)作为适当的醇，获得实施例740。C47H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：876.2872；实测值：
439.1490(m+2H)。

[4138] 实施例741(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-乙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4139] 采 用 通 用 方 法(XXXIV)，以1-[2-[2- 氯 代-3-乙 基-4-(4,4,5,5- 四 甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5u)作为适当的硼酸衍生物，获得实施例741，为后洗脱下来的非对映体。C48H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：888.2872；实测值：445.1515(m+2H)。

[4140] 实施例742(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-溴-3-氯代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4141] 采用通用方法(XXXIV)，以1-[2-[3-溴-2-氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5v)作为适当的硼酸衍生物，获得实施例742，为后洗脱下来的非对映体。C46H41BrClFN6O6S的HRMS的计算值：938.1664；
实测值：470.0914(m+2H)。

[4142] 实施例743(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-二氯代-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4143] 采用通用方法(XXXIV)，以1-[2-[2,3-二氯代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(制备5w)作为适当的硼酸衍生物，获得实施例743，为后洗脱下来的非对映体。C46H41Cl2FN6O6S的HRMS的计算值：894.2169；实测值：448.1157(M+2H)。

[4144] 实施例744(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4145] 将657mg(0.95mmol)(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸
乙基酯(制备8o)、411mg(1.9mmol)2-[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)
和498mg(1.9mmol)三苯基膦溶于25mL abs.甲苯，然后加入437mg(1.9mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。将获得的中间体溶于
10mL二氧六环-水1:1，加入420mg(10mmol)LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例744。C46H42N6O6FSCl的HRMS的计算值：860.2559；实测值：
431.1368(m+2H)。

[4146] 实施例745(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4147] 将 470mg(0.55mmol)(2R)-2-[(5Sa)-[3- 氯 代 -2- 甲 基 -4-[2-(4- 乙 基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备10d)、231mg(1.65mmol)2-氟苯基硼酸和315mg(1.65mmol)噻吩甲酸铜(I)溶于10mL无水THF，然后加入95mg(0.0825mmol)Pd(PPh3)4。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。将获得的中间体溶于5mL二氧六环-水1:1，加入231mg(5.5mmol)LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例745。C47H43ClF2N6O5S的HRMS的计算值：876.2672；实测值：
439.1426(m+2H)。

[4148] 实施例746(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(di乙基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4149] 采用通用方法(XXXV)，以N,N-二乙基乙醇胺作为适当的醇，获得实施例746。C45H40ClF2N5O5S的HRMS的计算值：835.2407；实测值：836.2482(m+H)。

[4150] 实施例747(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4151] 采用通用方法(XXXV)，以2-(N-甲基-乙基氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例747。C44H38ClF2N5O5S的HRMS的计算值：821.225；实测值：822.2324(m+H)。

[4152] 实施例748(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[环丙基(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4153] 采用通用方法(XXXV)，以2-(环丙基(甲基)氨基)乙醇作为适当的醇，获得实施例748。C45H38ClF2N5O5S的HRMS的计算值：833.225；实测值：834.2344(m+H)。

[4154] 实施例749(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羟基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4155] 将244mg(0.283mmol)实施例30溶于6mL DCM，采用0.71mL BBr3(1M的DCM溶液)于40℃处理直到观察不到进一步的转化。将混合物用水稀释，采用饱和的NaHCO3溶液将pH调节至7，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例749。C45H40ClFN6O6S的HRMS的计算值：846.2403；实测值：424.1281(m+2H)。

[4156] 实 施 例750(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[4157] 采用通用方法(IIa)，以(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dt)作为适当的醇，获得实施例750。C40H41ClFN5O5S的HRMS的计算值：757.2501；实测值：
379.6326(m+2H)。

[4158] 实施例751(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4159] 采用通用方法(IIb)，以2,5-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯作为适当的硼酸衍生物，获得实施例751。C44H40ClFN6O5S的HRMS的计算值：818.2454；实测值：410.1319(m+2H)。

[4160] 实施例752(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4161] 采用通用方法IIa，以[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇作为适当的醇，获得实施例752。C39H39ClFN5O5S的HRMS的计算值：743.2344；实测值：744.2422(m+H)。

[4162] 实施例753(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4163] 采用通用方法(IIb)，以2-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例753。C46H43ClFN5O7S的HRMS的计算值：863.2556；实测值：864.2656(m+H)。

[4164] 实施例754(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2-乙氧基乙
基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4165] 采用通用方法(IIa)，以[1-(2-乙氧基乙基)吡唑-5-基]甲醇(制备9ep)作为适当的醇，获得实施例754。C40H41ClFN5O6S的HRMS的计算值：773.245；实测值：
774.2551(m+H)。

[4166] 实 施 例755(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸

[4167] 将212mg(0.317mmol)(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-二甲基氨基乙氧基]苯基]-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8n)、147mg(0.95mmol)(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制备9dt)
和249mg(0.95mmol)三苯基膦溶于10mL abs.甲苯，然后加入222mg(0.96mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。将获得的中间体溶于7mL二氧六环和7ml水，加入133mg(3.17mmol)LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例755。C40H40ClF2N5O5S的HRMS的计算值：775.2407；实测值：776.2498(m+H)。

[4168] 实施例756(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4169] 采用通用方法(IIa)步骤A，以[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)作为适当的醇，获得实施例756。C46H43ClFN5O6S的HRMS的计算值：847.2607；实测值：
424.6386(m+2H)。

[4170] 实施例757(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4171] 采用通用方法(IIb)，以2-氟苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，获得实施例757。C43H36ClF2N5O5S的HRMS的计算值：807.2094；实测值：808.2171(m+H)。

[4172] 实施例758(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4173] 和

[4174] 实施例759(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4175] 采用通用方法(XXXIIIa)，以4-苯氧基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，分离先洗脱下来的非对映体，为实施例758[C53H49ClN6O7S的HRMS计算值：948.3072；实测值：475.1602(m+2H)]，后洗脱下来的非对映体为实施例759[C53H49ClN6O7S的HRMS计算值：
948.3072；实测值：475.1602(m+2H)]。

[4176] 实施例760(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4177] 和

[4178] 实施例761(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4179] 采用通用方法(XXXIIIa)，以4-甲氧基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，分离先洗脱下来的非对映体，为实施例760[C48H47ClN6O7S的HRMS计算值：886.2915；实测值：444.1536(m+2H)]，后洗脱下来的非对映体为实施例761[C48H47ClN6O7S的HRMS计算值：
886.2915；实测值：444.1525(m+2H)]。

[4180] 实施 例762(2R)-2-[(6-[4-(苄 基氧 基)苯 基]-(5Sa)-5-{3-氯代-2- 甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4181] 采用通用方法(XXXIIIa)，以4-苄基氧基苯基硼酸作为适当的硼酸衍生物，分离先洗脱下来的非对映体，为实施例762。C54H51ClN6O7S的HRMS计算值：962.3228；实测值：482.1698(m+2H)。

[4182] 实施例763(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4183] 和

[4184] 实施例764(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4185] 采用通用方法(XXXIIIb)，以N-(2-羟基乙基)吗啉作为适当的醇，分离先洗脱下来的非对映体，为实施例763[C53H56ClN7O8S的HRMS计算值：985.3600；实测值：
493.6883(m+2H)]，后洗脱下来的非对映体为实施例764[C53H56ClN7O8S的HRMS计算值：
985.3600；实测值：493.6876(m+2H)]。

[4186] 实施例765(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4187] 和

[4188] 实施例766(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4189] 采用通用方法(XXXIIIb)，以2-苯基乙醇作为适当的醇，分离先洗脱下来的非对映体，为实施例765[C55H53ClN6O7S的HRMS计算值：976.3385；实测值：489.1787(M+2H]，后洗脱下来的非对映体为实施例766[C55H53ClN6O7S的HRMS计算值：976.3385；实测值：489.1743(m+2H)]。

[4190] 实施例767(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(2-甲基苄基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4191] 采用通用方法(XXXIIIb)，以2-甲基苄基醇作为适当的醇，获得实施例767，为后洗脱下来的非对映体。C55H53ClN6O7S的HRMS计算值：976.3385；实测值：489.1774(m+2H)。

[4192] 实施例768(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4193] 采用通用方法(XXXIIIb)，以4-甲基苄基醇作为适当的醇，获得实施例768，为后洗脱下来的非对映体。C55H53ClN6O7S的HRMS计算值：976.3385；实测值：489.1775(m+2H)。

[4194] 实施例769(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4195] 采用通用方法(XXXIIIb)，以2-吡啶甲醇作为适当的醇，获得实施例769，为后洗脱下来的非对映体。C53H50ClN7O7S的HRMS计算值：963.3181；实测值：482.6681(m+2H)。

[4196] 实施例770(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4197] 采用通用方法(XXXIIIb)，以4-甲氧基苄基醇作为适当的醇，获得实施例770，为后洗脱下来的非对映体。C55H53ClN6O8S的HRMS计算值：992.3334；实测值：497.1725(m+2H)。

[4198] 实施例771(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4199] 采用通用方法(XXXIIIb)，以(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例771，为后洗脱下来的非对映体。C52H51ClN8O7S的HRMS计算值：966.329；实测值：484.1700(m+2H)。

[4200] 实施例772(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4201] 采用通用方法(XXXIIIb)，以3-吡啶甲醇作为适当的醇，获得实施例772，为后洗脱下来的非对映体。C53H50ClN7O7S的HRMS计算值：963.3181；实测值：482.6673(m+2H)。

[4202] 实施例773(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4203] 采用通用方法(XXXIIIb)，以3-甲基苄基醇作为适当的醇，获得实施例773，为后洗脱下来的非对映体。C55H53ClN6O7S的HRMS计算值：976.3385；实测值：489.1780(m+2H)。

[4204] 实施例774(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4205] 采用通用方法(XXXIIIb)，以4-吡啶甲醇作为适当的醇，获得实施例774，为后洗脱下来的非对映体。C53H50ClN7O7S的HRMS计算值：963.3181；实测值：482.6644(m+2H)。

[4206] 实施例775(2R)-2-[(6-{4-[(4-氯代苄基)氧基]苯基}-(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4207] 采用通用方法(XXXIIIb)，以4-氯代苄基醇作为适当的醇，获得实施例775，为后洗脱下来的非对映体。C54H50Cl2N6O7S的HRMS计算值：996.2839；实测值：499.1510(m+2H)。

[4208] 实施例776(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4209] 采用通用方法(XXXIIIb)，以(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇作为适当的醇，获得实施例776，为后洗脱下来的非对映体。C52H51ClN8O7S的HRMS计算值：966.329；实测值：484.1727(M+2H)。

[4210] 实施例777(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4211] 采用通用方法(XXXIIIb)，以2-噻吩甲醇作为适当的醇，获得实施例777，为后洗脱下来的非对映体。C52H49ClN6O7S2的HRMS计算值：968.2793；实测值：485.1469(m+2H)。

[4212] 实施例778(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4213] 采用通用方法(XXXIIIb)，以3-噻吩甲醇作为适当的醇，获得实施例778，为后洗脱下来的非对映体。C52H49ClN6O7S2的HRMS计算值：968.2793；实测值：485.1450(m+2H)。

[4214] 实施例779(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4215] 将216mg(0.25mmol)制备32、84mg(0.75mmol)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇和197mg(0.75mmol)PPh3溶于5mL甲苯，然后加入173mg(0.75mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH洗脱。向该中间体中加入105mg LiOH×H2O(2.5mmol)、5mL二氧六环和5mL H2O，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例779，为后洗脱下来的非对映体。C46H46ClF3N8O6S的HRMS的计算值：930.2902；实测值：466.1531(m+2H)。

[4216] 实施例780(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸

[4217] 将215mg(0.27mmol)制备33、92mg(0.82mmol)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇和215mg(0.82mmol)PPh3溶于5mL甲苯，然后加入189mg(0.82mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH。向该中间体中加入113mg LiOH×H2O(2.7mmol)、5mL二氧六环和5mL H2O，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例780。
C42H42ClF3N6O6S的HRMS的计算值：850.2527；实测值：426.1333(m+2H)。

[4218] 实施例781(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基] 苯基}-6-(4- 苯基 丁-1- 炔-1-基)噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧
基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4219] 采用通用方法(XXXIIIc)，以4-苯基-1-丁炔作为适当的炔，获得实施例781，为后洗脱下来的非对映体。C51H49ClN6O6S的HRMS的计算值：908.3123；实测值：
455.1646(m+2H)。

[4220] 实施例782(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4221] 采用通用方法(XXXIIIc)，以苯基炔丙基醚作为适当的炔，获得实施例782，为后洗脱下来的非对映体。C50H47N6O7SCl的HRMS的计算值：910.2915；实测值：456.1537(M+2H)。

[4222] 实施例783(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基] 苯基}-6-(5- 苯基 戊-1- 炔-1-基)噻 吩 并[2,3-d]嘧 啶-4-基] 氧
基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4223] 采用通用方法(XXXIIIc)，以5-苯基-1-戊炔作为适当的炔，获得实施例783，为后洗脱下来的非对映体。C52H51ClN6O6S的HRMS的计算值：922.3279；实测值：
462.1712(m+2H)。

[4224] 实施例784(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4225] 采用通用方法(XXXIIIc)，以甲基炔丙基醚作为适当的炔，获得实施例784，为后洗脱下来的非对映体。C45H45ClN6O7S的HRMS的计算值：848.2759；实测值：425.1431(m+2H)。

[4226] 实施例785(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[4-(吗啉-4-基)丁-1-炔-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4227] 采用通用方法(XXXIIIc)，以4-(3-丁炔-1-基)-吗啉作为适当的炔，获得实施例785，为后洗脱下来的非对映体。C49H52ClN7O7S的HRMS的计算值：917.3337；实测值：459.6732(m+2H)。

[4228] 实施例786(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[3-(吗啉-4-基)丙-1-炔-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧
基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4229] 采用通用方法(XXXIIIc)，以4-(丙-2-炔-1-基)吗啉作为适当的炔，获得实施例786，为后洗脱下来的非对映体。C48H50ClN7O7S的HRMS的计算值：903.3181；实测值：452.6657(M+2H)。

[4230] 实施例787(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸甲基酯

[4231] 采用通用方法(XXb)，以实施例30作为适当的酸，以MeOH作为适当的醇，获得实施例787。C48H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：888.2872；实测值：889.2942(m+H)。

[4232] 实施例788(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸丙-2-基酯

[4233] 采用通用方法(XXb)，以实施例30作为适当的酸，以2-丙醇作为适当的醇，获得实施例788。C50H50ClFN6O6S的HRMS的计算值：916.3185；实测值：459.1679(m+2H)。

[4234] 实施例789(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙基酯

[4235] 采用通用方法(XXb)，以实施例30作为适当的酸，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例789。C50H50ClFN6O7S的HRMS的计算值：932.3134；实测值：467.1658(m+2H)。

[4236] 实施例790(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4237] 采用通用方法(XXa)，以实施例745作为适当的酸，获得实施例790。C49H47ClF2N6O5S的HRMS的计算值：904.2985；实测值：905.3029(m+H)。

[4238] 实 施 例791(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙基酯

[4239] 采用通用方法(XXa)，以实施例70作为适当的酸，获得实施例791。C45H50ClFN6O5S的HRMS的计算值：840.3236；实测值：841.3319(m+H)。

[4240] 实 施 例792(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯 代 -2-甲 基-4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 乙 氧 基] 苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙基酯

[4241] 将260mg(0.4mmol)(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯 代-2- 甲 基 -4-[2-(4- 甲 基 哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙基酯(制备8i)、185mg(1.2mmol)(1-叔-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(制
备9dt)和276mg(1.2mmol)三苯基膦溶于7ml abs.甲苯，然后加入315mg(1.2mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用DCM和甲醇作为洗脱液，获得实施例792。
C42H49ClN6O5S的HRMS的计算值：756.2861；实测值：393.1677(M+2H)。

[4242] 实施例793(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4243] 采用通用方法(XXa)，以实施例722作为适当的酸，获得实施例793。C48H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：888.2872；实测值：889.2902。

[4244] 实 施 例794(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙基酯

[4245] 采用通用方法(XXa)，以实施例750作为适当的酸，获得实施例794。C42H45ClFN5O5S的HRMS的计算值：785.2814；实测值：393.6469(m+2H)。

[4246] 实施例795(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4247] 将657mg(0.95mmol)(2R)-2-[(5Sa)-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸
乙基酯(制备8o)、411mg(1.9mmol)2-[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)
和498mg(1.9mmol)三苯基膦溶于25mL abs.甲苯，然后加入437mg(1.9mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发挥发物，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，获得实施例795。
C48H46ClFN6O6S的HRMS的计算值：888.2872；实测值：445.1502(m+2H)。

[4248] 实施例796(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙基酯

[4249] 采用通用方法(XXa)，以实施例724作为适当的酸，获得实施例796。C51H52ClFN6O7S的HRMS的计算值：946.3291；实测值：474.1723(m+2H)。

[4250] 实施例797(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4251] 采用通用方法(XXa)，以实施例114作为适当的酸，获得实施例797。C48H45ClF2N6O5S的HRMS的计算值：890.2829；实测值：446.1503(m+2H)。

[4252] 实施例798(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-羟基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4253] 采用通用方法(XXa)，以实施例749作为适当的酸，获得实施例798。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：875.2812(m+H)。

[4254] 实施例799(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙基酯

[4255] 采用通用方法(XXc)，以实施例757作为适当的酸，以2-溴代乙基甲基醚作为适当的烷基卤化物，获得实施例799。C46H42ClF2N5O6S的HRMS的计算值：865.2512；实测值：866.2581(m+H)。

[4256] 实施例800(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸2-甲氧基乙基酯

[4257] 采用通用方法(XXb)，以实施例753作为适当的酸，以2-甲氧基乙醇作为适当的醇，获得实施例800。C49H49ClFN5O8S的HRMS的计算值：921.2974；实测值：461.6576(m+2H)。

[4258] 实施例801(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4259] 采用通用方法(XXa)，以实施例747作为适当的酸，获得实施例801。C46H42ClF2N5O5S的HRMS的计算值：849.2563；实测值：850.2645(m+H)。

[4260] 实 施 例802(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-甲氧基乙基酯

[4261] 采用通用方法(XXc)，以实施例750作为适当的酸，以2-溴代乙基甲基醚作为适当的烷基卤化物，获得实施例802。C43H47ClFN5O6S的HRMS的计算值：815.2919；实测值：816.3029(m+H)。

[4262] 实施例803(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-甲氧基乙基酯

[4263] 采用通用方法(XXc)，以实施例747作为适当的酸，以2-溴代乙基甲基醚作为适当的烷基卤化物，获得实施例803。C47H44ClF2N5O6S的HRMS的计算值：879.2669；实测值：880.2722(m+H)。

[4264] 实 施 例804(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸乙基酯

[4265] 采用通用方法(XXa)，以实施例755作为适当的酸，获得实施例804。C42H44ClF2N5O5S的HRMS的计算值：803.272；实测值：804.2792(m+H)。

[4266] 实 施 例805(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-甲氧基乙基酯

[4267] 采用通用方法(XXc)，以实施例755作为适当的酸，以2-溴代乙基甲基醚作为适当的烷基卤化物，获得实施例805。C43H46ClF2N5O6S的HRMS的计算值：833.2825；实测值：834.2926(m+H)。

[4268] 实施例806(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙基酯

[4269] 采用通用方法(XXa)，以实施例753作为适当的酸，获得实施例806。C48H47ClFN5O7S的HRMS的计算值：891.2869；实测值：446.6493(m+2H)。

[4270] 实施例807(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4271] 采用通用方法(XXa)，以实施例757作为适当的酸，获得实施例807。C45H40ClF2N5O5S(.HCl)的HRMS的计算值：835.2407；实测值：836.2449(m+H)。

[4272] 实施例808(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,2,2-三氟乙基酯

[4273] 将 250mg(0.286mmol) 实 施 例 30 溶 于 10mL DCM， 然 后 加 入41μL(0.572mmol)2,2,2-三氟乙醇、223mg(0.429mmol)PyBOP和80μl(0.572mmol)三乙胺。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用
25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例808。C49H45ClF4N6O6S的HRMS的计算值：956.2746；实测值：957.2821(m+H)。

[4274] 实施例809(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2,3-二氢-1H-茚-5-基酯

[4275] 将438mg(0.5mmol)实施例30、134mg(1mmol)5-茚满醇和140μl(1mmol)三乙胺溶于10mL DCM，然后于0℃加入520mg(1mmol)PyBOP。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例809。C56H52ClFN6O6S的HRMS的计算值：990.3342；实测值：496.1739(m+2H)。

[4276] 实施例810{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯

[4277] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以三甲基乙酸氯代甲基酯作为适当的烷基卤化物，获得实施例810。C53H54ClFN6O8S的HRMS的计算值：988.3396；实测值：495.175(m+2H)。

[4278] 实 施 例811(5- 甲 基-2- 氧 代 -1,3-间 二 氧 杂 环 戊 烯 -4-基 )甲 基(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸酯

[4279] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例811。C52H48ClFN6O9S的HRMS的计算值：986.2876；实测值：494.1504(m+2H)。

[4280] 实施例812(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4281] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例812。C51H51ClFN7O7S的HRMS的计算值：959.3243；实测值：480.6699(m+2H)。

[4282] 实施例813(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯

[4283] 将500mg(0.571mmol)实施例30溶于3mL DCM，然后加入102mg(1.142mmol)N,N-二甲基乙醇胺、594mg(1.142mmol)PYBOP和160μl(1.142mmol)三乙胺。将混合物于室温、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后用水稀释，采用NaHCO3处理，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例813。C51H53ClFN7O6S的HRMS的计算值：945.3451；实测值：473.6805(m+2H)。

[4284] 实施例814(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酯

[4285] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷作为适当的烷基卤化物，获得实施例814。C52H54ClFN6O8S的HRMS的计算值：976.3396；实测值：489.1763(m+2H)。

[4286] 实施例815(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸辛基酯

[4287] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以1-溴代辛烷作为适当的烷基卤化物，获得实施例815。C55H60N6O6FSCl的HRMS的计算值：986.3968，实测值：
987.4025(m+H)。

[4288] 实施例816(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4289] 采用通用方法(XXc)，以实施例114作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例816。C50H48ClF2N7O6S的HRMS的计算值：947.3043；实测值：948.3137(M+H)。

[4290] 实 施 例817(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4291] 采用通用方法(XXc)，以实施例750作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例817。C44H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：842.3029；实测值：422.1599(m+2H)。

[4292] 实施例818(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4293] 采用通用方法(XXc)，以实施例757作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例818。C47H43ClF2N6O6S的HRMS的计算值：892.2621；实测值：893.2671(m+H)。

[4294] 实施例819(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4295] 采用通用方法(XXc)，以实施例753作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例819。C50H50ClFN6O8S的HRMS的计算值：948.3083；实测值：475.1624(m+2H)。

[4296] 实 施 例820(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

[4297] 采用通用方法(XXc)，以实施例750作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例820。C45H45ClFN5O8S的HRMS的计算值：869.2661；实测值：870.2700(m+H)。

[4298] 实 施 例821{[(2R)-3-{2-[(1- 叔- 丁 基 -1H-吡 唑-5- 基)甲 氧 基] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯

[4299] 采用通用方法(XXc)，以实施例750作为适当的酸，以三甲基乙酸氯代甲基酯作为适当的烷基卤化物，获得实施例821。C46H51ClFN5O7S的HRMS的计算值：871.3182；实测值：872.3248(m+H)。

[4300] 实施例822(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4301] 采用通用方法(XXc)，以实施例747作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例822。C48H45ClF2N6O6S的HRMS的计算值：906.2778；实测值：907.2874(m+H)。

[4302] 实施例823(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟
苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)
甲基酯

[4303] 采用通用方法(XXc)，以实施例747作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例823。C49H42ClF2N5O8S的HRMS的计算值：933.2411；实测值：934.2522(m+H)。

[4304] 实 施 例824(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊
烯-4-基)甲基酯

[4305] 采用通用方法(XXc)，以实施例755作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例824。C45H44ClF2N5O8S的HRMS的计算值：887.2567；实测值：888.2638(m+H)。

[4306] 实 施 例825(2R)-3-{2-[(1- 叔 - 丁 基-1H- 吡 唑 -5- 基) 甲 氧 基 ] 苯基}-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(2,3-二氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4307] 采用通用方法(XXc)，以实施例755作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例825。C44H47ClF2N6O6S的HRMS的计算值：860.2935；实测值：861.2966(m+H)。

[4308] 实施例826(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4309] 将1eq.(2R)-2-[(5Ra)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧
啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备10e)、3.0eq.[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)和3.0eq.噻吩甲酸铜(I)溶于无水THF(0.1M，对于制备10e)，然后加入
0.15eq.Pd(PPh3)4。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例826。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：
438.1443(m+2H)。

[4310] 实施例827(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4311] 和

[4312] 实施例828(2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4313] 将1eq.(2S)-2-[(5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙基酯(制备10f)、3.0eq.[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(制备9bp)和3.0eq.噻吩甲酸铜(I)溶于无水THF(0.1M，对于制备10f)，然后加入0.15eq.Pd(PPh3)4。将混合物于70℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后减压浓缩，粗品中间体通过快速色谱纯化，采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。将获得的中间体溶于二氧六环-水1:1(10mL/mmol)，加入10eq LiOH×H2O。将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用5mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液。分离后洗脱下来的非对映体，为实施例827。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：
874.2716；实测值：438.1437(M+2H)。

[4314] 分离先洗脱下来的非对映体，为实施例828。C47H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：874.2716；实测值：438.1422(m+2H)。

[4315] 实施例829(2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4316] 自实施例827开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例829。C49H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：902.3029；实测值：452.1575(m+2H)。

[4317] 实施例830(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4318] 自实施例826开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例830。C49H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：902.3029；实测值：452.1574(m+2H)。

[4319] 实施例831(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4320] 自实施例828开始，采用通用方法(XXa)，获得实施例831。C49H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：902.3029；实测值：903.3066(m+H)。

[4321] 实施例832(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸

[4322] 将1eq.实施例857和10eq.LiOH×H2O溶于H2O:二氧六环(10ml/mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例832。C44H39ClFN5O6S的HRMS的计算值：819.2294，实测值：820.2373(m+H)。

[4323] 实施例833(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧
基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4324] 将319mg(0.41mmol)制备6v、256mg(1.64mg)制备34和323mg(1.23mmol)PPh3溶于4mL无水甲苯，然后加入283mg(1.23mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物于50℃、氮气环境下搅拌直到观察不到进一步的转化。减压蒸发甲苯，残留物通过快速色谱纯化，采用DCM和MeOH作为洗脱液。向该中间体中加入10eq.LiOH×H2O和二氧六环:H2O 1:1(15mL/mmol)，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例833，为先洗脱下来的非对映体。C48H44ClFN6O6S的HRMS的计算值：886.2715.，实测值：444.1449(m+H)。

[4325] 实施例834(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4326] 将1eq.制备30和10eq.LiOH×H2O溶于H2O:二氧六环(10ml/mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例834，为后洗脱出来的非对映体。C41H40ClIN6O6S的HRMS的计算值：906.1463，实测值：454.0789(m+2H)。

[4327] 实施例835(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(2-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4328] 将 90.7mg 实 施 例 834(0.1mmol)、26.6mg 2-(2- 氟 苯 基 )-4,4,5,5- 四甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 (0.12mmol)、97.7mg 碳 酸 铯 (0.3mmol)、t1.12mgPd(OAc)2(5mol％)和4.25mg BuX-Phos(10mol％)置于4mL小瓶中。加入0.5mL二氧六环和0.5mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌40min.，然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例835。C47H44N6O6FSCl的HRMS的计算值：874.2715，实测值：438.1430(m+2H)。

[4329] 实施例836(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4330] 将 90.7mg 实 施 例 834(0.1mmol)、26.6mg 2-(3- 氟 苯 基 )-4,4,5,5- 四甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 (0.12mmol)、97.7mg 碳 酸 铯 (0.3mmol)、t1.12mgPd(OAc)2(5mol％)和4.25mg BuX-Phos(10mol％)置于4mL小瓶中。加入0.5mL二氧六环和0.5mL水，然后于70℃、氩气环境下搅拌40min，然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例836。C47H44N6O6FSCl的HRMS的计算值：874.2715，实测值：438.1443(m+2H)。

[4331] 实施例837(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4332] 采用通用方法(XXXIX)，以甲醇作为适当的醇，获得实施例837。C47H44N6O7FSCl的HRMS的计算值：890.2665，实测值：两种非对映体均为446.1408和446.1416。

[4333] 实施例838(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙2
氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(H3)甲
基氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸

[4334] 将1eq.实施例839和10eq.LiOH×H2O溶于H2O:二氧六环(10ml/mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例838。C47H41ClD3FN6O6S的HRMS的计算值：877.2904，实测值：878.2997(M+H)。

[4335] 实施例839(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙2
氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(H3)甲
基氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸乙基酯

[4336] 采用通用方法(Ib-步骤A)，以制备9er作为适当的醇，获得实施例839。C49H45ClD3FN6O6S的HRMS的计算值：905.3217，实测值：906.3288(m+H)。

[4337] 实施例840(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸

[4338] 将1eq.实施例842和10eq.LiOH×H2O溶于H2O:二氧六环(10ml/mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例840。C30H24ClFN2O5S的HRMS的计算值：578.1078，实测值：579.1140(m+H)。

[4339] 实施例841(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4340] 将1eq.实施例843和10eq.LiOH×H2O溶于H2O:二氧六环(10ml/mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例841。C41H32ClFN4O6S的HRMS的计算值：762.1715，实测值：763.1787(M+H)。

[4341] 实施例842(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙基酯

[4342] 将1.40g(2.36mmol)制备8l、1.55g(5.90mmol)PPh3、250μl MeOH和20mL甲苯冷却至0℃，加入1.36g(5.90mmol)偶氮二甲酸二-叔丁基酯。将混合物于60℃搅拌2hs。然后浓缩混合物，通过快速色谱纯化，采用庚烷-EtOAc-MeOH作为洗脱液，获得实施例842。
C32H28ClFN2O5S的HRMS的计算值：606.1392，实测值：607.1479(m+H)。

[4343] 实施例843(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸乙基酯

[4344] 将1.40g(2.36mmol)制备8l、1.55g(5.90mmol)PPh3、1.27g(5.90mmol)制备9bp和20mL甲苯冷却至0℃，加入1.36g(5.90mmol)偶氮二甲酸二-叔丁基酯。将混合物于60℃搅拌2hs。然后浓缩混合物，通过快速色谱纯化，采用庚烷-EtOAc-MeOH作为洗脱液，获得实施例843。C43H36ClFN4O6S的HRMS的计算值：790.2028，实测值：791.2123(m+H)。

[4345] 实施例8442-(二甲基氨基)-2-氧代乙基(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸酯

[4346] 采用通用方法(XXc)，以实施例1作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例844。C40H43N5O6FSCl的HRMS的计算值：775.2607，实测值：776.2689(m+H)。

[4347] 实施例8452-(二甲基氨基)-2-氧代乙基(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸酯

[4348] 采用通用方法(XXc)，以实施例840作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例845。C34H31ClFN3O6S的HRMS的计算值：663.1606，实测值：664.1709(m+H)。

[4349] 实施例846{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯

[4350] 采用通用方法(XXc)，以实施例840作为适当的酸，以三甲基乙酸氯代甲基酯作为适当的烷基卤化物，获得实施例846。C36H34ClFN2O7S的HRMS的计算值：692.1759，实测值：693.1793(m+H)。

[4351] 实施例847(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸辛基酯

[4352] 采用通用方法(XXc)，以实施例841作为适当的酸，以1-溴-辛烷作为适当的烷基卤化物，获得实施例847。C49H48ClFN4O6S的HRMS的计算值：874.2967，实测值：
875.3002(m+H)。

[4353] 实施例848(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯

[4354] 采用通用方法(XXc)，以实施例841作为适当的酸，以2-氯代-N,N-二甲基乙酰胺作为适当的烷基卤化物，获得实施例848。C45H39ClFN5O7S的HRMS的计算值：847.2243，实测值：848.2276(m+H)。

[4355] 实施例849{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯

[4356] 采用通用方法(XXc)，以实施例841作为适当的酸，以三甲基乙酸氯代甲基酯作为适当的烷基卤化物，获得实施例849。C47H42ClFN4O8S的HRMS的计算值：876.2396，实测值：877.2450(m+H)。

[4357] 实施例850(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸辛基酯

[4358] 采用通用方法(XXc)，以实施例1作为适当的酸，以1-溴-辛烷作为适当的烷基卤化物，获得实施例850。C44H52ClFN4O5S的HRMS的计算值：802.3331，实测值：803.3381(m+H)。

[4359] 实施例851(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸辛基酯

[4360] 采用通用方法(XXc)，以实施例840作为适当的酸，以1-溴-辛烷作为适当的烷基卤化物，获得实施例851。C38H40ClFN2O5S的HRMS的计算值：690.2330，实测值：
691.2373(m+H)。

[4361] 实施例852(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-甲氧基苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

[4362] 采用通用方法(XXc)，以实施例840作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例852。C35H28ClFN2O8S的HRMS的计算值：690.1239，实测值：691.1323(m+H)。

[4363] 实施例853(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

[4364] 采用通用方法(XXc)，以实施例841作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例853。C46H36ClFN4O9S的HRMS的计算值：874.1876，实测值：875.1976(m+H)。

[4365] 实施例854{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酰基]氧基}甲基2,2-二甲基丙酸酯

[4366] 采用通用方法(XXc)，以实施例114作为适当的酸，以三甲基乙酸氯代甲基酯作为适当的烷基卤化物，获得实施例854。C52H51ClF2N6O7S的HRMS的计算值：976.3196，实测值：977.3262(m+H)。

[4367] 实施例855(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基
酯

[4368] 采用通用方法(XXc)，以实施例114作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例855。C51H45ClF2N6O8S的HRMS的计算值：974.2676，实测值：488.1406(m+2H)。

[4369] 实施例856(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙基酯

[4370] 采用通用方法(Ib)，以2-(羟基甲基)苯基硼酸作为适当的硼酸，获得实施例856。C49H48ClFN6O6S的HRMS的计算值：902.3029，实测值：903.3076(m+H)。

[4371] 实施例857(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸乙基酯

[4372] 采用通用方法(IIb)，以2-(羟基甲基)苯基硼酸作为适当的硼酸，获得实施例857。C46H43CFN5O6S的HRMS的计算值：847.2607，实测值：848.2649(m+H)。

[4373] 实施例858(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-(乙酰基氧基)乙基酯

[4374] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以1-碘乙酸乙酯(制备35a)作为适当的烷基卤化物，获得实施例858。C51H50ClFN6O8S的HRMS的计算值：960.3083，实测值：两种非对映体均为481.1627和481.1617(M+2H)。

[4375] 实施例8591-{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酰基]氧基}乙基2,2-二甲基丙酸酯

[4376] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以1-碘乙基2,2-二甲基丙酸酯(制备35b)作为适当的烷基卤化物，获得实施例859。C54H56ClFN6O8S的HRMS的计算值：1002.3553，实测值：502.1852(m+2H)。

[4377] 实施例860(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-(丙酰基氧基)乙基酯

[4378] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以1-碘乙基丙酸酯(制备35c)作为适当的烷基卤化物，获得实施例860。C52H52ClFN6O8S的HRMS的计算值：974.324，实测值：两种非对映体均为488.1701和488.1717(M+2H)。

[4379] 实施例861(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯

[4380] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以1-碘乙基2-甲基丙酸酯(制备35d)作为适当的烷基卤化物，获得实施例861。C53H54ClFN6O8S的HRMS的计算值：988.3397，实测值：两种非对映体均为495.1767和495.1793(M+2H)。

[4381] 实施例862(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊
烯-4-基)甲基酯

[4382] 采用通用方法(XXc)，以实施例753作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例862。C51H47ClFN5O10S的HRMS的计算值：975.2716，实测值：488.6412(m+2H)。

[4383] 实施例863(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯代-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯

[4384] 采用通用方法(XXc)，以实施例757作为适当的酸，以4-氯代甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮作为适当的烷基卤化物，获得实施例863。C48H40ClF2N5O8S的HRMS的计算值：919.2254，实测值：920.2332(m+H)。

[4385] 实施例864(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(甲氧基乙酰基)氧基]乙基酯

[4386] 采用通用方法(XXc)，以实施例30作为适当的酸，以制备35e作为适当的烷基卤化物，获得实施例864。C52H52ClFN6O9S的HRMS的计算值：990.3189，实测值：两种非对映体均为496.1674和496.1678(M+2H)。

[4387] 实施例865(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-乙氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯
基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4388] 采用通用方法(XXXIX)，以乙醇作为适当的醇，获得实施例865。C48H46ClFN6O7S的HRMS的计算值：904.2821，实测值：两种非对映体均为453.1487和453.1491。

[4389] 实 施 例 866(2R)-2-{[5-{3- 氯 代 -4-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 氧基]-2-(丙-2-基氧基)苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4390] 采用通用方法(XXXIX)，以异丙醇作为适当的醇，获得实施例866。C49H48ClFN6O7S的HRMS的计算值：918.2978，实测值：两种非对映体均为460.1568和460.1573。

[4391] 实施例867(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4392] 将1eq.制备38、10eq.LiOH×H2O加至二氧六环:H2O 1:1(15mL/mmol)中，将混合物于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将其用盐水稀释，用2M HCl中和，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例867。C46H42ClFN6O7S的HRMS的计算值：876.2509，实测值：439.1343(m+2H)。

[4393] 实施例868(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-氰基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4394] 采用通用方法(XXXVIII)，以制备36作为适当的苯酚衍生物，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，收集先洗脱出来的非对映体，为实施例868。C47H41ClFN7O6S的HRMS的计算值：885.2512；实测值：443.6351(m+2H)。

[4395] 实施例869(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-氰基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)
嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4396] 采用通用方法(XXXVIII)，以制备36作为适当的苯酚衍生物，以2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为适当的醇，收集后洗脱下来的非对映体，为实施例869。C47H41ClFN7O6S的HRMS的计算值：885.2512；实测值：443.6339(m+2H)。

[4397] 实施例870(2R)-2-{[5-{3-氯代-2-(甲氧基甲氧基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4398] 将1eq.制备37和10eq.LiOH×H2O溶于H2O:二氧六环(10ml/mmol)，于室温下搅拌直到观察不到进一步的转化。然后将混合物采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相色谱纯化，采用25mM碳酸氢铵水溶液和MeCN作为洗脱液，获得实施例870。C48H46ClFN6O8S的HRMS的计算值：920.2770，实测值：两种非对映体均为461.1445和461.1460。

[4399] 实施例871(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-氯代-2-甲基-4-{2-[4-(2H3)甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸

[4400] 步骤A:

[4401] 向144mg(0.162mmol)实施例795和66mg(0.202mmol,1.25eq)Cs2CO3的1mL DMF2
溶液中加入162μL(0.162mmol,1.0eq)1M的(H3)碘甲烷的DMF溶液，将其于室温下搅拌
16h。过滤反应混合物，通过prepHPLC纯化，采用水(5mM NH4HCO3)和乙腈作为洗脱液，得
2
到(2R)-2-[(5Sa)-5-[3-氯代-2-甲基-4-[2-[4-(H3)甲基-哌嗪-1-基]乙氧基]苯
基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧
啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基酯，为白色结晶。